1996 年度実績報告書

膵β細胞の分子マップ作成に関する国際共同研究

研究課題

研究課題/領域番号	08044248
研究機関	千葉大学
研究代表者	清野進千葉大学, 医学部, 教授 (80236067)
研究分担者	THORENS Bern ローザンヌ大学, 薬理学研究所, 助教授 STOFFEL Mark ロックフェラー大学, 代謝疾患研究部門, 助教授 GRAEME I.Bel シカゴ大学, ハワードヒューズ研究所, 教授五ノ井透千葉大学, 真核微生物研究センター, 助手 (30134365) 稲垣暢也千葉大学, 医学部, 助教授 (30241954) 金塚東千葉大学, 医学部, 講師 (40134366)
キーワード	遺伝子 / イオンチャネル / 糖尿病 / カルシウム / カリウム / スルホニール尿素剤 / インスリン / 膵β細胞
研究概要	膵β細胞ATP感受性K^+チャネル(K_<ATP>チャネル)はグルコースによるインスリン分泌を調節する重要な分子である。最近、我々は膵β細胞のK_<ATP>チャネルは血糖降下剤であるスルホニール尿素の受容体(SUR1)と内向き整流性KチャネルサブユニットBIR(Kir6.2)の複合体であることを証明した。さらにヒトSUR1遺伝子とKir6.2遺伝子は第11染色体短腕11.5に隣接して存在することを示した。本年度ではKir6.2遺伝子とSUR1遺伝子の変異について検討を加えた。正常者70例とインスリン非依存性型糖尿病(NIDDM)200例でKir6.2遺伝子変異の検索を行った。Kir6.2には2種類の遺伝子多型性が認められたが、それらの多型性の頻度は正常者と日本人糖尿病の間で差が認められなかった。また、2種類のKir6.2とSUR1と再構築されたATP感受性Kチャネルの機能にも全く差が認められないことより、日本人に認められた2種類のKir6.2遺伝子がNIDDMの発症に寄与する可能性は少ないものと考えられる。一方、家族性低血糖症の1例においてSUR1遺伝子異常が認められた。SUR1を遺伝子工学の手法で、患者に認められた異常SUR1に類似したSUR1を人工的に作成し、Kir6.2と共発現させて、チャネルの機能を解析したところ、ATP感受性K^+チャネルでの特性が全く認められなかった。従って、SUR1遺伝子異常によりTRP感受性K^+チャネル機能異常を引き起こし、持続的なインスリン分泌をきたすことにより、低血糖症を招来することが示された。現在、Kir6.2遺伝子の変異を作成し、これをマウスに導入して機能解析を行っている。さらにKir6.2遺伝子破壊マウスも作成中である。引き続きインスリン分泌に関与し、膵β細胞で発現する特異的遺伝子を検索し、より詳細な膵β細胞分子マップを作成する予定である。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Inoue,H.et al.: "Sequence variants in the pancreatic islet β-cell inwardly rectifying K^+ channel Kir6.2(Bir)gene : identification and lack of role in caucasian patients with NIDDM." Diabetes. 46. 502-507 (1997)
[文献書誌] Dunne,M.J.et al.: "Familial persistent hyperinsulinemic hypoglycaemia of infancy,and mutations in the sulfonylurea receptor." New Engl.J.Med.336. 703-706 (1997)
[文献書誌] Inagaki,N.et al.: "A family of sulf onylurea receptors determines the pharmacological properties of ATPsensitive K^+ channels." Neuron. 16. 1011-1017 (1996)
[文献書誌] Wang,C-Z.et al.: "Cloning and pharmacological characterization of a fourth P2X receptor subtype widely expressed in brain and peripheral tissues including various endocrine tissues." Biochem.Biophys.Res.Commun.220. 196-202 (1996)
[文献書誌] Iwasaki,N.et al.: "Identification of microsatellite markers near the human genes encoding the β-cell ATP-sensitive K^+ channel and linkage studies with NIDDM in Japanese." Diabetes. 45. 267-269 (1996)
[文献書誌] Seino,S.et al.: "Molecular biology of the β-cell ATP-sensitive K^+ channel." Diabetes Rev.4. 177-190 (1996)

1996 年度 実績報告書

膵β細胞の分子マップ作成に関する国際共同研究

研究代表者

清野 進 千葉大学, 医学部, 教授 (80236067)

研究成果

[文献書誌] Inoue,H.et al.: "Sequence variants in the pancreatic islet β-cell inwardly rectifying K^+ channel Kir6.2(Bir)gene : identification and lack of role in caucasian patients with NIDDM." Diabetes. 46. 502-507 (1997)

[文献書誌] Dunne,M.J.et al.: "Familial persistent hyperinsulinemic hypoglycaemia of infancy,and mutations in the sulfonylurea receptor." New Engl.J.Med.336. 703-706 (1997)

[文献書誌] Inagaki,N.et al.: "A family of sulf onylurea receptors determines the pharmacological properties of ATPsensitive K^+ channels." Neuron. 16. 1011-1017 (1996)

[文献書誌] Wang,C-Z.et al.: "Cloning and pharmacological characterization of a fourth P2X receptor subtype widely expressed in brain and peripheral tissues including various endocrine tissues." Biochem.Biophys.Res.Commun.220. 196-202 (1996)

[文献書誌] Iwasaki,N.et al.: "Identification of microsatellite markers near the human genes encoding the β-cell ATP-sensitive K^+ channel and linkage studies with NIDDM in Japanese." Diabetes. 45. 267-269 (1996)

[文献書誌] Seino,S.et al.: "Molecular biology of the β-cell ATP-sensitive K^+ channel." Diabetes Rev.4. 177-190 (1996)

1996 年度実績報告書

清野進千葉大学, 医学部, 教授 (80236067)