ケモカインの病態生理作用の解明とケモカインを標的とした抗炎症剤・免疫抑制剤の開発

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08044263
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松島 綱治 東京大学, 医学部, 教授 (50222427)
• 研究分担者: PEDERSEN Kri デンマーク王国Aarhus大学, 医学部, 教授 ; OPPENHEIM Jo 米国国立癌研究所, 研究室主任 ; 原田 明久 金沢大学, 医学部, 助手 (00228636) ; 小林 芳郎 東邦大学, 理学部, 教授 (10134610) ; 笠原 忠 共立薬科大学, 薬学部, 教授 (60049096) ; 向田 直史 金沢大学がん研究所, 薬理部, 助教授 (30182067)
• キーワード: ケモカイン / インターロイキン8 / 単球走化活性化因子 / 糸球体腎炎 / 急性呼吸窮迫症候群 / 炎症反応 / HIV感染 / レセプター

研究概要

本年度は米国側ならびにデンマーク側研究分担者と、以下の共同研究を行った。1)Thestrup-Pedersen教授との共同研究から、T細胞を活性化するとIL-8レセプター発現が誘導されることを昨年度報告している。本年度、無症候性のHIV感染患者由来未刺激B細胞でのIL-8レセプター発現が、正常人に比べ亢進している上に、Th1・Th2サイトカインによる制御がHIV感染患者と正常人とでは異なっていることを明らかにし、報告した。2)ヒトに存在する2種類のIL-8レセプターのうち、B型レセプターはIL-8以外にNAP-2という近縁のケモカインにも反応することが知られている。Oppenheim博士との共同研究にて、IL-8とNAP-2によって起きるIL-8レセプターB型のリン酸化の程度が異なり、その結果この2つのケモカインの走化活性の違いが生じることを明らかにした。3)Thesrup-Pedersen教授と共同で肝臓を始めとする移植時におけるケモカインの病態生理学的意義の解析を、臨床的ならびに実験モデルを用いて、共同で検討した。4)Oppenheim博士と共同で、新規のケモカインであるエオタキシンの病態生理学的意義を明らかにすることを目的として、抗体の作成/測定法の開発を行った。5)以上の研究以外に、ケモカインの種々の炎症反応での病態生理作用を解明するために、日本側研究代表者のグループは抗糸球体基底膜抗体投与による糸球体腎炎モデル、肺血症に伴う急性呼吸窮迫症候群のモデルを作成した。糸球体腎炎モデルでは単球走化活性化因子(MCAF/MCP-1)が、急性呼吸窮迫症候群ではインターロイキン8(IL-8)が病態の成立に深く関与しいていることを明らかにし報告した。これらの研究を遂行する上で、Oppenheim博士ならびにThestrup-Pedersen教授との討議から、有益な助言を得た。

研究成果

• [文献書誌] Wada,T.,Yokoyama,H.,Mukaida,N.,and Matsushima,K.et al.: "Intervention of crescentic glomerulonephritis in rats by administering antibodies against monocyte chemotactic and activating factor (MCAF)" FASEB Journal. 10. 1418-1425 (1996)
• [文献書誌] Yano,S.,Yanagawa,H.,Mukaida,H.,and Mastsushima,K.et al.: "Th2 cytokines differentially regulates monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) production by humna peripheral blood monocytes and alveolar macrophages" Journal of Immunology. 157. 2660-2665 (1996)
• [文献書誌] Shono,T.,Ono,M.,Izumi,H.,and Matsushima,K.et al.: "Involvement of the transcription factor NF-kB in tubular morphogenesis of human microvascular endothelial cells by oxidative stress" Molecular Cellular Biology. 16. 4231-4239 (1996)
• [文献書誌] Kuno,K.,Kanada,N.,Nakashima,E.,and Matsushima,K.et al.: "Molecular cloning of a gene encoding a new type of metalloproteinase-disintegrin family proteins with thrombospondin motifsas an inflammation associoated gene" Journal of Biological Chemistry. 272. 556-562 (1997)
• [文献書誌] Jianquan,T.,Moller,B.,Mukaida,N.,Matsushima,K.,K.Thestrup-Pedersen et al.: "Chemotaxis and IL-8 receptor expression in B cells from normal and HIV-infected subjects" Journal of Immunology. 158. 475-484 (1997)
• [文献書誌] Yokoi,K.,Mukaida,N.,Harada,A.,Watanabe,Y.,and Matsushima,K.: "Prevention of endotoxemia-induced acute respiratory distress syndrome-like lung injury in rabbits by a monoclonal antibody to IL-8" Laboratory Investigation. (印刷中).
• [文献書誌] Harada,A.,Mukaida,N.and Matsushima,K.: "The role of chemokines in ischemia and reperfusion injury. In Chemokines in Ciseases (Koch,A.,and Strieter,R.M. eds.)" R.G.Landers Company,Austin,TX,USA, 215 (1996)