バセドウ病の新たな遺伝子マーカーの探求

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08044274
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 赤水 尚史 京都大学, 医学研究科, 助手 (20231813)
• 研究分担者: 松田 文彦 京都大学, 遺伝子実験施設, 助手 (50212220) ; ボーデン ドナルド ボーマングレイ医科大学, 生化学, 教授
• キーワード: バセドウ病 / 遺伝因子 / マイクロサテライト多型 / TSH受容体 / 遺伝子マーカー / 自己免疫性甲状腺疾患

研究概要

バセドウ病は、TSH受容体を標的とする臓器特異的自己免疫疾患の一つである。その原因は多因子性と考えられており、遺伝因子については、HLAやGmとの関連がこれまでに報告されているに過ぎない。今回、最近クローニングされて新たな同病の遺伝子マーカーとなりうると考えられるTSH受容体遺伝子について、それらの多型と疾患との連関を探り同病の遺伝子因子解明をめざした。
我々は、TSH受容体遺伝子の存在する染色体14番のYACライブラリーを作製し、TSH受容体cDNAプローブを用いて同遺伝子断片をクローニングした。FISH法によって、この遺伝子断片クローンが染色体14番に存在することを確認した。次いで、得られた同遺伝子断片を用いて、ファージライブラリーを作製し、(CA)n反復配列を有するクローンを得、塩基配列を決定した。同配列は染色体14番にマツプされた。この配列の多型を利用して、日本人の自己免疫性甲状腺疾患患者におけるTSH受容体遺伝子と自己免疫性甲状腺疾患との関連を評価した。
以下のような新たな知見を得た。
1)TSH受容体遺伝子のYACクローンを単離し、染色体14番に存在することを確認した。
2)TSH受容体遺伝子近傍に存在するマイクロサテライト多型の配列を同定し、染色体14番にマツプされた。
3)THS受容体遺伝子と自己免疫性甲状腺疾患との関連:日本人の患者および正常人における100以上のDNAに関して、上記マイクロサテライト多型を決定し、多型アリルと自己免疫性甲状腺疾患罹患性との関連を示唆するデータを得た。

研究成果

• [文献書誌] M.M.Sale,T Akamizu,T.D.Howard,H.Iwasaki,J.Jennings-Gee,S.S.Rich and D.W.Bowden.: "Genetic mapping of the thyroid stimulating hormone receptor and association with autoimmune thyroid disease in Japanese patients." Proceeding of American Society of Human Genetics.(Abstract). (1996)
• [文献書誌] Akamizu T,Matsuda F,Okuda J,Li H,Kanda H,Watanabe T,Honjo T,Mori T: "Molecular analysis of atimulatory anti-thyrotropin receptor antibodies(TSAbs)involved in Graves′disease:Isolation and reconstruction of antibody genes,and production of monoclonal TSAbs." J Immunol. 157. 3148-3152 (1996)
• [文献書誌] Okuda J,T.Akamizu,F.Matsuda,H.Kanda,T.Watanabe,T.Mori: "Production of recombinant inhibitory anti-TSH receptor antibodies involved in primary hypothyroidism." J Endocrinol Invest. 19,Suppl.to6,. 34 (1996)
• [文献書誌] Akamizu T,Matsuda F,Okuda J,Li H,Kanda H,Watanabe T,Honjo T,Mori T: "Gene-engineering production of stimulatory anti-thyrotropin receptor antibodies involved in Graves′disease." 10th International Congress of Endocrinology. 81 (1996)
• [文献書誌] Koshiyama H,Sellitti DF,Akamizu T, Doi SQ,Inoue D,Takeuchi Y,Sakaguchi H,Fukunaga Y,Nakao K: "Cardiomyopathy associated with Graves′disease:A possibility of″Graves′cardiomyopathy″?" 10th International Congress of Endocrinology. 714 (1996)
• [文献書誌] Uematsu-Yanagita M,Inoue D,Sakaguchi H, Fukunaga Y,Akamizu T,Koshiyama H,Nakao K: "Familial occurrence of hypothyroidism with thyroid stimulation-blocking antibody." 10th International Congress of Endocrinology,. 639 (1996)
• [文献書誌] J Okuda,T.Akamizu,F.Matsuda,H.Kanda,T.Watanabe,T.Mori: "Production of recombinant inhibitory anti-TSH receptor antibodies involved in primary hypothyroidism." 23rd Meeting of European Thytroid Association,Amsterdam,The Netherlands,1996,34. 34 (1996)
• [文献書誌] 赤水尚史: "甲状腺疾患におけるTSH受容体自己抗体" 内分泌・糖尿病科, 8 (1996)
• [文献書誌] 赤水尚史: "自己免疫性甲状腺疾患におけるTSH受容体抗体の意義-抗体側からみた分子レベルの研究" 医学のあゆみ, 3 (1996)