肝移植における免疫寛容に関する研究-生体部分肝移植と脳死肝移植の比較検討-

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08044278
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山岡 義生 京都大学, 医学研究科, 教授 (90089102)
• 研究分担者: 福本 学 京都大学, 医学研究科, 助教授 (60156809) ; PICHLMAYR Ru ハノーファー医科大学, 教授 ; 湊 長博 京都大学, 医学研究科, 教授 (40137716) ; WONIGEIT Kur ハノーファー医科大学, 教授 ; 山本 雄造 京都大学, 医学研究科, 助手 (70281730) ; 坂井 義治 京都大学, 医学研究科, 助手 (60273455) ; 尾崎 信弘 京都大学, 医学研究科, 助手 (50211818) ; 猪飼 伊和夫 京都大学, 医学研究科, 講師 (60263084) ; 猪股 裕紀洋 京都大学, 医学研究科, 助教授 (50193628) ; 山本 正之 京都大学, 医学研究科, 助教授 (30158307) ; 稲本 俊 京都大学, 医療技術短期大学部, 教授 (10135577) ; 田中 紘一 京都大学, 医学研究科, 教授 (20115877)
• キーワード: 免疫寛容誘導 / マイクロキメリズム / ドナー特異的遺伝子 / MHC-class I / NK細胞 / KIR

研究概要

我々が行なってきた生体肝移植において、免疫抑制剤(FK506-)は少量の投与で有効で、ステロイドの投与は殆どの症例が移植6ヶ月で打ち切られており、また、術後4年の短期間ながら、4例が免疫抑制剤を投与されていないことから、生体肝移植において免疫寛容が誘導されやすいとの仮説をたて本研究を計画、ハノ-ファー医科大学の脳死者よりの肝移植症例との対比として共同研究を開始した。
1)マイクロキメリズムの形成に関する研究
生体肝移植症例においては、未梢血、皮膚生検材料、可能なものはリンパ節においてマイクロキメリズムをsensitivity 99.5%、specificity 98%と高いHLDDR typingをnested-PCR法を用いて検討した結果、(1)術後早期にシグナルは一旦消失し、その後漸次再出現する現象(2)長期観察により脳死肝移植症例ではシグナル出現率70%に対し、生体肝移植症例では100%出現する事が明かになった。しかし、これらの現象を脳死肝移植、生体肝移植のいずれにおいても臨床的な拒絶反応との相関を得ることができず、なお他の因子も考慮のうえ寛容に関する研究がすすめられるべきことが判明した。
2)寛容におけるMHV-class I抗原とNK細胞に関する研究
本研究も同一検体でP58(ヒト)、Kp43/CD94(ヒト)の測定からウイルス感染した細胞とNK細胞機能との関係を検べるべく準備したが、独側の理解不十分な為に検体の保存、輸送の手違いの為、当初の目的を達し得なかった。しかし、湊教授の研究室においてはMHC-class I分子の新しいメカニズムの一役を担うkiller inhibitory receptor(KIR)の関与が重要であるらしいところまで研究が進んでおり、臨床的意義づけを検討中である。
上記の結果をふまえ、特異的遺伝子の存在、NK細胞機能の変化を把握し、レシピエントの肝臓及び移植された肝グラフトの病理学的検索、特に分子生物学的解析によるデータとの比較により原疾患の免疫寛容誘導に及ぼす影響に関する研究を新しい課題として共同研究を展開中である。

研究成果

• [文献書誌] Mikiko Ueda: "Development of Microchimerism in Pediatric Patients after Living-Related Liver Transplantation." Clinical Transplantation. in press.
• [文献書誌] M.Kume: "Ischemic preconditioning of the liver in rats:Implications of heat shock protein induction to increase tolerance of ischemia-reperfusion injury." J.lab.Cin.Med.123(3). 251-258 (1996)
• [文献書誌] Eiji Yamamoto: "Evaluating the significance of HLA class II genotype matching in living-related liver transplantation." Transplantation Immunology. 4. 144-150 (1996)
• [文献書誌] S.Satoh: "Energy metabolism and regeneration in transgenic mouse liver expressing creatine kinase after major hepatectomy." Gastroenterology. 110. 1166-1174 (1996)
• [文献書誌] T.Morimoto: "Guideline for donor selection and an overview of the donor operation in living related liver transplantation." Transpant.Int.9. 208-213 (1996)
• [文献書誌] T.Inomoto: "Changes in glucose transporter 2 and carbohydrate-metabolizing enzymes in the liver during cold preservation and warm ischemia." Transplantation. 61(6). 869-874 (1996)
• [文献書誌] H.Shinohara: "Direct measurement of hepatic indocyanine green clearance withnear-infrared spectroscopy:Separate evalution of uptake and removal." Hepatology. 23(1). 137-144 (1996)
• [文献書誌] Y.Inomata: "The evolution of immunosuppression with FK506 in pediatric living-related liver transplantation." Transplantation. 61(2). 247-252 (1996)
• [文献書誌] T.Inomoto: "Experiences of 120 microsurgical reconstructions of hepatic artwry in living related liver transplantation." Surgery. 119. 20-26 (1996)
• [文献書誌] T.Kiuchi: "Background of early intragraft immune activation and rejection in liver transplant recipients." Transplantation. 60(1). 49-55 (1995)
• [文献書誌] Y.Yamaoka: "Safety of the donor in living related liver transplantation-Analysis of 100 parental donors." Transplantation. 59(2). 224-226 (1995)