ストレス免疫応答におけるサイトカインの役割

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08044300
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 堀 哲郎 九州大学, 医学部, 教授 (00022814)
• 研究分担者: 有村 章 チューレン大学, 米日生物医学研究所, 教授 ; SIMON Eckhar マックスプランク生理学臨床研究所, 教授 ; 武 幸子 九州大学, 医学部, 助手 (80253425) ; 高木 厚司 九州大学, 医学部, 助手 (30243934) ; 片渕 俊彦 九州大学, 医学部, 講師 (80177401) ; 粟生 修司 九州大学, 医学部, 助教授 (40150908)
• キーワード: 海馬 / 記憶 / プロスタグランディン / インターフェロンα / インターロイキン6 / 肝門脈 / 腸内細菌 / CRF類縁ペプタイド

研究概要

本年度は2年計画の1年目に当たり、各種サイトカインと中枢神経関連の研究では、以下にあげるような事実が明らかになった。
i)IL-6が、CA1領域のLTP現象を抑制した。
ii)IFNαによるNMDA応答の抑制は、グリア細胞の非存在下では発現せず、IFNαの二次媒介物質と考えられるPGE2は、グルタミンで誘発されるCa依存性K電流を増強した。また、IFNαは、スパーオキサイドやNO等を介してグルタミン酸NMDA応答を抑制した。
iii)VMHニューロン活動にたいしてTNFαは抑制的に、TNFβは促進性に作用した。
v)拘束ストレス時にラット脳内でIFNαのmRNAの発現がMPOA領域で有意に増強していた。
vi)in vivoアンチセンスオリゴDNA法により、高温環境下の体温調節に、c-fos蛋白の発現が重要であることがわかった。
さらに、非炎症ストレス時の生体の応答に関する研究に関しても以下の様な進展が見られた。
i)肝門脈中のLPSの濃度は、一般静脈と比べ有意に高く、拘束ストレス時には基礎値の約3倍に増加した。
ii)拘束ストレス時の末梢IL-6の増加反応が、LPSを中和するEndotoxin-Neutralizing-ProteinやPolymyxin Bの投与で消失し、腸管から遊離してくるLPSが非炎症ストレス時の末梢IL-6を誘導していると推測された。
iii)拘束ストレス時の末梢IL-6増加が、CRF antagonistの前投与で減弱し、末梢性のCRFと考えられるUrocortinの腹腔投与にてIL-6濃度が増加した。この結果は、ストレス時に中枢のみでなく末梢でCRF類縁ペプタイドが重要な機能を果たしていることを証明する画期的なデータといえる。

研究成果

• [文献書誌] Uchimura,D.: "Facilitatory effects of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) on neurons in the magnocellular portion of the rat hypothalamic paraventricular nucleus (PVN) in vitro." J.Neuroendocrinol.8. 137-143 (1996)
• [文献書誌] Li,A-J.: "Fibroblast growth factor receptor-1 in the lateral hypothalamic area regulates food intake." Exptl.Neurol.137. 318-323 (1996)
• [文献書誌] Shimizu,N.: "Immobilization increases noradrenaline release and reduces NK cytotoxicity in spleen of conscious rat." Am.J.Physiol.271. R537-R544 (1996)
• [文献書誌] Mo,Z.L.: "The effects of IL-1β on neuronal activities in the dorsal motor nucleus of the vagus in rat brain slices." Brain Res.Bull.41. 249-255 (1996)
• [文献書誌] Oka,T.: "Intracerebroventricular injection of tumor necrosis factor α induces thermal hyperalgesia in rats." Neuroimmunomodulation. 3. 135-140 (1996)
• [文献書誌] Oka,T.: "Inhibition of peripheral interleukin-1-β-induced hyperalgesia by the intracerebroventricular administration of diclofenac and α-melanocyte-stimulating hormone." Brain Res.736. 237-242 (1996)
• [文献書誌] Ota,K.: "The AV3V neurons which send axons to hypothalamic nuclei respond to the systemic injection of IL-1β." Am.J.Physiol.(in press). (1997)
• [文献書誌] Oka,T.: "Biphasic alteration in the trigeminal nociceptive neuronal responses after intracerebroventricular injection of prostaglandin E2 in rats." Brain Res.(in press). (1997)
• [文献書誌] Li,A.J.: "Interleukin-6 inhibits long-term potentiation in rat hippocampal slices." Brain Res.(in press). (1997)
• [文献書誌] Katafuchi,T.: "Differential effects of tumor necrosis factor-α and-β on the rat ventromedial hypothalamic neurons in vitro." Am.J.Physiol.(in press). (1997)
• [文献書誌] 片渕俊彦: "交感神経による脾臓ナチュラルキラー細胞活性制御の視床下部機序" 自律神経. 33. 267-272 (1996)
• [文献書誌] 岡孝和: "痛みと情動" Clinical Neuroscience. 14. 1025-1027 (1996)
• [文献書誌] 堀 哲郎: "発熱の病態生理" Today's Therapy. 20. 115-118 (1996)
• [文献書誌] 堀 哲郎: "ストレスとNeuroimmunomodulation" 日本集中治療医学界雑誌. 4(1). 3-10 (1997)
• [文献書誌] Hori,T.: "Discussion on Future Directions in Psychoneuroimmunology and Cancer." Nishimura Co.,Ltd.and Smith-Gordon Co.,Ltd., 166 (1996)
• [文献書誌] Hori,T.: "Physiological Basis of Occupational Health : Stressful Environments." SPB Academic Publishing bv, 278 (1997)
• [文献書誌] 堀 哲郎: "最新内科学大系、PartI.内科総論部門、第2巻「科学としての内科学」" 中山書店, 372 (1996)
• [文献書誌] 堀 哲郎: "現代の神経内分泌学" メディカル・サイエンス・インターナショナル, 506 (1996)
• [文献書誌] Tkaki,A.: "Is immobilization-induced plasma IL-6 elevation regulated by hepatic innervation? in Liver Innervation" John Libbey & Company Ltd., 484 (1997)