心筋Caチャンネルの薬物結合部位の同定と創薬への応用

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08044306
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中山 仁 熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863)
• 研究分担者: DALY Johm.W NIH, 生物有機化学研究部, 部長 ; SCHWARTZ Arn シンシナチ大学, 医学部, 主任教授 ; 國安 明彦 熊本大学, 薬学部, 教務員 (90241348) ; 國枝 武久 熊本大学, 薬学部, 教授 (80012649)
• キーワード: Ca拮抗薬 / 光アフィニティラベリング / 薬物結合部位 / 心筋Caチャンネル / 精密合成化学

研究概要

臨床的に汎用されているCa拮抗薬のイオンチャンネル上での結合部位を分子レベルで明らかにした上で、これの基づいたドラッグデザインと合成を行い、より有効な循環器疾患治療薬の創製を可能ならしめる途である。本研究はCa拮抗薬の心筋Caチャンネル上での結合部位を、骨格筋チャンネルと対比しつつ明らかにし、得られた結果を基に国際的な共同研究により、心筋に選択性の高いCa拮抗薬の創製を目的とする。本年度の研究で得られた知見を以下に要約する。
1.平面化学構造上ではジルチアゼム型薬物に類似しているが、従来のCa拮抗薬にはない長期持続性をもつ新規化合物セモチアジルの光ラベル用試薬[^3H]FNAKそれはリピートIVのセグメント6を含む領域であり、従来の3つのCa拮抗薬結合部位と一部重なり合う近接した部位ではあるが、完全にはオーバーラップしていないことがわかった。薬理学的に、セモチアジルと他の3つのCa拮抗薬の間にみられるアロステリック相互作用も、この構造解析の結果でよく説明できた。
2.これに続き、[^3H]FNAKを用いて心筋Caチャンネルでの結合部位も同様の手法で明らかにできた。結果は骨格筋チャンネルと対応する領域であるが、明らかに数箇所のアミノ酸置換が認められた。これが両チャンネルに対する作用の違いの要因の一つとみなされた。

研究成果

• [文献書誌] M.Akao, et al.: "Myocardial ischemia induces differential regution of KATP channel gene expression in rat hearts" J.Clim.Invest.100. 3053-3059 (1997)
• [文献書誌] S.Takeda, et al.: "Adenosine 5′-triphosphate binding to bovine serum albumin" Biophys.Chem.70. 175-183 (1997)
• [文献書誌] M.Nakayama, et al.: "Hydroxamide as a cherating moiety for the preparation of 99mTc-radiopharmaceuticals.III." Appl.Radiat.Isot.48. 571-577 (1997)
• [文献書誌] L.-C.Xu, et al.: "Synthesis and evalution of hydroxamide-based tetradendate Ligands as a new class of thiol-free chelating molecules" Nucl.Med.Biol.25(印刷中). (1998)
• [文献書誌] A.Kuniyasu, et al.: "Photochemical identification of transmembrane segment IVS6 as a binding region of semotiadiL" J.BioL.Chem.273. 4635-4641 (1998)
• [文献書誌] 國安 明彦ら: "Caチャンネルの分子構造と機能相関" 心臓. 30. 71-76 (1998)
• [文献書誌] 中山 仁: "医系薬理学(遠藤仁、橋本敬太郎、後藤勝年・編著)" 中外医学社, 562 (1997)