線条体ニューロンの脆弱性の機序と神経移植による機能の再構築

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08044314
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 西野 仁雄 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (60073730)
• 研究分担者: BORLONGAN Ce 健康科学防衛大学, 研究員 ; SANBERG Paul 南フロリダ大学, 医学部, 教授 ; 森川 茂広 滋賀医科大学, 分子神経生物学研究センター, 助教授 (60220042) ; 犬伏 俊郎 滋賀医科大学, 分子神経生物学研究センター, 教授 (20213142) ; 福田 敦夫 名古屋市立大学, 医学部, 助教授 (50254272)
• キーワード: ミトコンドリア毒 / 3-ニトロピロピオン酸 / ハンチントン病 / 神経変性疾患 / 細胞死 / 線条体 / アストログリア

研究概要

線条体ニューロン及びアストロサイトが特異的に傷害される動物モデルを用いて線条体の脆弱性のメカニズムを解析した。また神経移植によって機能の再建をめざした。
1.ミトコンドリア毒の3-ニトロピロピオン酸(3-NPA)をラットに全身投与すると線条体外側部のアストログリアが特異的に傷害され、ハンチントン病様運動症状を示した。同じくミトコンドリア毒である2,4-dinitrophenol(DNP)の投与では、線条体外側部のニューロン及び血管の膨化が著明であったが、アストログリアの変化はほとんど認められなかった。
2.3-NPAとDNPはともに-NO_2基donorであり、またATP産生を阻害する。両者ともに外側線条体動脈領域を特異的に傷害したことは、本動脈領域が-NO_2,NO,peroxynitriteなどに非常に脆弱であることが予想される。そこで、3-NPAあるいはDNP投与後の線条体組織液中のnitrite及びnitrateの動態を、慢性in vivo microdialysis法で測定することとした。
3.3-NPAが主にアストログリアを、一方DNPが主にニューロンを傷害するメカニズムは、3-NPAはacid transporterによってアストログリアに多くとりこまれるため、DNPは著名な体温上昇を来たしニューロンをより強く傷害するため、と考えられる。
4.これらの線条体傷害動物はrotorod運動の傷害をおこした。現在、これらの動物の線条体に胎仔ラットより得た線条体細胞を移植し、その生着と運動機能の改善を観察している。

研究成果

• [文献書誌] C.V.Borlongan, H.Nishino et al.: "Neural transplantation as an experimental treatment modality for cerebral ischemia." Neurosci.Biobehav.Rev.21. 79-90 (1997)
• [文献書誌] S.B..Deshpande, A.Fukuda & H.Nishino: "3-Nitropropionic acid increases the intracellular ca^<2+> in cultured astrocytes by reverse operation of na-Ca exchanger." Exp.Neurol. 145. 38-45 (1997)
• [文献書誌] H.Nishino, M.Kumazaki et al: "Acute3-nitropropionic acid intoxication induces striatal astrocytic cell death and dysfunction of the blood-brain barrier. involvement of dopamine toxicity." Neurosic.Res.27. 343-355 (1997)
• [文献書誌] C.V.Borlongan, H.Nishino & P.R.Sanberg: "Systemic,but not intraparenchymal,administration of 3-nitropropionic acid mimics the neuropathology of Huntington's disease:a speculative explanation." Neurosic.Res.28. 185-189 (1997)
• [文献書誌] S.B. Deshande & H.Nishino: "In vitro protection of 3-nitropropionic acid-induced toxicity of astrocytes by basic fibroblast growth factor and thrombin." Brain Res.783. 28-36 (1998)
• [文献書誌] H.Nishino, K.Nakajima et al: "Estrogen protects against while testosterone exacerbates vunerability of the lateral striatal artery to chemical hypoxia by 3-nitropropionic acid." Neurosci.Rev.(in press). (1998)
• [文献書誌] M.Kumazaki, C.Ungsuparkorn et al.: "Mitochondrial inhibitors as a tool for neurobiology" Landes Pub. Co, 7 (1998)
• [文献書誌] K.Nakajima, Y.Shimano et al.: "Mitochondrial inhibitors as a tool for neurobiology" Landes Pub. Co, 6 (1998)