HIVプロテアーゼの分子認識を基盤としたエイズ治療薬開発に関する共同研究

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08044325
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 木曽 良明 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)
• 研究分担者: 山崎 俊正 農林水産省, 農業生物資源研究所, 主任研究官 ; 小林 祐次 大阪大学, 薬学部, 教授 (20127228) ; 木村 徹 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980) ; 藤原 洋一 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (60199396) ; 赤路 健一 京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (60142296)
• キーワード: HIVプロテアーゼ / 分子認識 / エイズ治療薬 / 基質遷移状態 / HIVプロテアーゼ阻害剤 / ペプチド合成 / 酵素阻害剤 / 抗HIV活性

研究概要

我々はHIVプロテアーゼの基質遷移状態概念に基づいて,選択性が高く活性の強いHIVプロテアーゼ阻害剤(KNI-272)をデザインし合成することに成功した.本化合物はHIVプロテアーゼのメカニズムから論理的にデザインされているので細胞毒性が低く,HIVプロテアーゼ活性部位に特異的に作用することにより,理想的な抗エイズ薬として期待されている.そこで本研究をさらに進めて,KNI-272とHIVプロテアーゼとの相互作用の解析結果から,KNI-272が,コンフォメーションの制約された理想的な基質遷移状態ミミックであることがわかった.
さらに,変異ウイルスの分子構造解析を行い,変異酵素・抗エイズ薬複合体との構造解析に基づいて,新規な抗エイズ薬の相互作用を考慮した論理的分子設計を行った.
変異HIVおよびHIV-2は,それらのプロテアーゼの酵素活性は低く,更に変異HIVの感染性が低いという報告や,HIV-2の病原性が低いという報告もある.これらのことは,低酵素活性が感染性低下のひとつの原因と見なすことができ,ウイルス病原性分子機構解明へ酵素の化学構造レベルからのアプローチも試みた.その結果,小分子型ジペプチド阻害剤KNI-413とKNI-549を見いだした.また,KNI-272に耐性をもつHIV-1に対して活性を持つKNI-241さらに小分子化したKNI-727をデザインした.
本研究は,世界中から期待されているHIVプロテアーゼ阻害剤研究を,酵素・阻害剤複合体相互作用の解析に基づき理論的に行ったもので,変異ウイルスに対応できるHIV阻害剤のデザインの方法を確立したといえよう.

研究成果

• [文献書誌] 木曽 良明: "次世代エイズ治療薬としてのHIVプロテアーゼ阻害薬の登場." 日本臨牀. 55. 1287-1295 (1997)
• [文献書誌] Naohiro Kuriyama: "Convergent synthesis of(-)-mirabazole B using a chloroimidazolidium coupling reagent,CIP." Tetrahedron. 53. 8323-8334 (1997)
• [文献書誌] Kenichi Akaji: "Macrocyclization on solid support using Heck reaction." Tetrahedron Lett.38. 5185-5188 (1997)
• [文献書誌] 木曽 良明: "グラフィックスを用いるプロテアーゼ・阻害剤系の構造解析." 蛋白質・核酸・酵素. 42. 2465-2473 (1997)
• [文献書誌] Toshiyuki Goto: "Inhibition sites in HIV-infected cells by a protease inhibitor,KNI-272." AIDS Res.Newsletter. 153 (1997)
• [文献書誌] Yoshiaki Kiso: "KNI-577,a potent small-sized HIV protease inhibitor based on the dipeptide containing the hydroxymethylcarbonyl isostere as an ideal transition-state mimic." Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.331. 87-89 (1998)