肝臓がんの発生に関する分子生物学的研究

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08044332
• 研究機関: 埼玉県立がんセンター
• 研究代表者: 藤木 博太 埼玉県立がんセンター研究所, 所長 (60124426)
• 研究分担者: IN Kyoung Li Ajou University School of Medicine, 教授 ; 林 慎一 埼玉県立がんセンター研究所, 生化学部, 主任研究員 (60144862) ; 末岡 榮三郎 埼玉県立がんセンター研究所, 血清ウイルス部, 研究員 (00270603) ; 菅沼 雅美 埼玉県立がんセンター研究所, 血清ウイルス部, 主任研究員 (20196695)
• キーワード: 肝発がん / ノジュラリン / 肝発がんプロモーター / アンドロゲンレセプター / エストロゲンレセプター / 初期応答遺伝子 / TNF-α / 内因性発がんプロモーター

研究概要

肝臓がんの発生に関する分子生物学的研究
1)ラット初代培養肝細胞に於けるTNF-α遺伝子と初期応答遺伝子の発現
ノジュラリンによる肝発がん二段階実験の際、肝組織にTNF-α mRNAとjun及びfosファミリー初期応答遺伝子の発現が強く誘導されることを昨年報告した。私共はTNF-αを内因性発がんプロモーターと考えており、肝細胞がTNF-α mRNAを発現し、又、同時に初期応答遺伝子の発現も誘導するか検討した。ラット初代培養肝細胞にノジュラリンを処理すると著明なTNF-αmRNA発現亢進とその安定性が認められ、ラット肝の場合と同様の結果が得られた。初期応答遺伝子に関しても同様であった。この結果から標的細胞である肝細胞はノジュラリンの処理によりTNF-α mRNA、及び、初期応答遺伝子を発現することを証明した。
2)肝発がんプロモーションに於けるTGF-βレセプターの発現変化
肝発がん二段階実験で得られたいわゆる前がん病変であるGST-P陽性巣についてTGF-βレセプター、タイプ1とタイプ2の発現を検討した。前がん病変の組織では明らかにタイプ1とタイプ2の発現が減少していた。この結果はノジュラリンの発がんプロモーションの経過とTGF-βレセプターの反応性の減少が密接に関連あることを示唆した。
3)マウス皮膚発がんプロモーションとTIS21遺伝子発現
平成7年度第1回アジュー大学と埼玉県立がんセンター研究所の合同研究会に於いて、林助教授のグループが新しいがん抑制遺伝子として考えられるTIS21遺伝子について長年研究していることを知った。
私共の研究グループは長年、マウスの皮膚発がんプロモーションについて研究している。この皮膚発がんプロモーションの際、生じる腫瘍が生じる過程でのTIS21遺伝子発現の変化を検討することにした。アジュー大学医学部生化学講座Myung Soo Leeを受け入れこの研究に従事するよう取り計らった。マウス皮膚からRNAを精製し、TIS21遺伝子の発現を定量的にRT-PCR法を用いて解析した。正常な皮膚ではTIS21mRNAは発現していたが、100μgジメチルベンツアントラセン(DMBA)を処理するとTIS21 mRNAの発現は抑制された。腫瘍としてパピロームとがん腫ではTIS21mRNAの発現には量的差は認められなかった。興味あることに発がんプロモーター、オカダ酸の単独処理でTIS21mRNAの発現が亢進することが見出された。

研究成果

• [文献書誌] Verma,A.K.Fujiki,H.et al.: "Superinduction of mouse epidermal ornithine decarboxylase activity by repeated 12-o-tetradecanoylphorbol-13-acetate treatments" Mol.Cell.Biochem.155. 139-151 (1996)
• [文献書誌] Fujiki,H.et al.: "Naturally-derived tumor promoters and inhibitors of carcinogenesis" J.Toxicol-Toxin Reviews. 15(2). 129-156 (1996)
• [文献書誌] Suganuma,M.Fujiki,H.et al.: "A new process of cancer prevention mediated through inhibition of tumor necrosis factor α expression" Cancer Res.56. 3711-3715 (1996)
• [文献書誌] Komori,A.Fujiki,H.et al.: "Anti-tumor promoting activity of canventol and its synthetic analogs through inhibition of protein isoprenylation" Jpn.J.Cancer Res.87. 875-881 (1996)
• [文献書誌] Sueoka,N.Fujiki,H.et al.: "Anti-cancer effects of morphine through inhibition of tumour necrosis factor-α release and mRNA expression" Carcinogenesis. 17(11). 2337-2341 (1996)
• [文献書誌] Fujiki,H.et al.: "Japanese green tea as a cancer preventive in humans" Nutrition Reviews. 54(11). S67-S70 (1996)
• [文献書誌] Taylor,C.Fujiki,H.et al.: "Inhibition of protein phosphatase 2A by cyclic peptides modelled on the microcystin ring" BioMed.Chem.Lett.6. 2113-2116 (1996)
• [文献書誌] Quinn,R.J.Fujiki,H.et al.: "Inhibition of protein phosphatase 2A by cantharidin analogues" BioMed.Chem.Lett.6(in press). (1996)
• [文献書誌] Fujiki,H.et al.: "Chemoprevention of cancer" Comprehensive Toxicology. (in press). (1996)
• [文献書誌] Sueoka,E.Fujiki,H.et al.: "Expression of TNF-α gene and early response genes by nodularin,a liver tumor promoter,in primary cultured rat hepatocytes" Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. (in press). (1997)
• [文献書誌] Hayashi,S-I.et al.: "Identification oa allelic variants of the human CYP1A1 gene" Methods in Enzymology. 272. 226-232 (1996)
• [文献書誌] Hayashi,S-I.et al.: "Assay of Vitamin D derivatives and purification of their hydroxylases" Methods in Enzymology. 272(in press). (1996)
• [文献書誌] Hayashi,S-I.et al.: "Two promoters in expression of estrogen receptor messenger RNA in human breast cancer" Carcinogenesis. 18(in press). (1997)
• [文献書誌] Fujiki,H.et al.: "Toxic Microcystis" CRC Press, 203-232 (1996)
• [文献書誌] Sueoka,E.Fujiki,H.et al.: "Harmful and Toxic Algal Blooms" Proceedings of the 7th International Conference on Toxic Phytoplankton, 483-486 (1996)
• [文献書誌] Suganuma,M.Fujiki,H.et al.: "Mechanisms of (-)-epigallocatechin gallate (EGCG) and green tea in inhibition of carcinogenesis" International Conference on Food Factors : Chemistry and Cancer Prevention (in press), (1996)