サイクリックADPリボースによる情報伝達:その分子機構とクロストーク

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08102003
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 岡本 宏 東北大学, 医学部, 教授 (60025632)
• 研究分担者: 高沢 伸 東北大学, 医学部, 助教授 (50187944)
• キーワード: CD38 / cyclic ADP-ribose / ADP-ribosyl cyclase / cyclic ADP-ribose hydrolase / 細胞内情報伝達物質 / Ca^<2+>放出チャンネル / インスリン分泌 / 遺伝子クローニング

研究概要

本研究の目的はサイクリックADPリボースをセカンドメッセンジャーとする細胞内情報伝達系の分子機構の全容を解明するとともに、この新しい情報伝達系と既知の情報伝達系の相互関係を明かにして、細胞内情報伝達について新しい展望を拓くことである。
平成10年度の研究は順調に進行し、
1. サイクリックADPリボース合成・分解酵素(CD38)の基質、調節物質(ATP)結合部位を決定し、結晶構造解析のため可溶型CD38を大量に調製した。
2. サイクリックADPリボース合成・分解酵素(CD38)遺伝子の構造を決定し、糖尿病患者で140番目のアルギニンがトリプトファンに変異した遺伝子変異を見出した。
3. 糖尿病患者に抗CD38抗体が存在し、抗CD38抗体がCD38の酵素活性を阻害してブドウ糖刺激による細胞内サイクリックADPリボースの増加が起きないことによりインスリン分泌が障害されることを明らかにした。
4. サイクリックADPリボース合成・分解酵素(CD38)をインスリン産生細胞で過剰に発現するマウスのインスリン分泌が増加していることを見出した。
5. サイクリックADPリボース結合蛋白質cDNA・遺伝子の構造を明らかにした。
6. CaMkinaseII、A-kinaseによりサイクリックADPリボースによるCa^<2+>放出系の感受性が増大することを見出した。
7. サイクリックADPリボース合成・分解酵素(CD38)遺伝子欠失マウスを作製し、ブドウ糖刺激によるインスリン分泌が低下することを明らかにした。
8. 連鎖球菌のNAD分解酵素にサイクリックADPリボース合成・分解活性があることを明らかにし、その一次構造を遺伝子クローニングにより明らかにした。
これらの成果は裏面の「研究発表」に示すように国際誌に発表もしくは印刷中で

研究成果

• [文献書誌] Ichiro Kato: "CD38 disruption impairs glucose-induced increases in cyclic ADP-ribose,[Ca^<2+>],and insulin secretion." Journal of Biological Chemistry. 274. 1869-1872 (1999)
• [文献書誌] Hiroshi Okamoto: "Cyclin ADP-ribose-mediated insulin secretion and Reg,regenerating gene." Journal of Molecular Medicine. 77. 74-79 (1999)
• [文献書誌] Toshinari Takamura: "Transgenic mice overexpressing type 2 nitric oxide synthase in pancrealic β cells develop insulin-dependent diabetes without insulitis." Journal of Biological Chemistry. 273. 2493-2496 (1998)
• [文献書誌] Shin Takasawa: "Cyclic ADP-ribose and inositol 1,4,5-trisphosphate as altemate second messengers for intracellular Ca2+ mobilization in normal and diabetic β-cells." Journal of Biological Chemistry. 273. 2497-2500 (1998)
• [文献書誌] Fumiko Ikehata: "Autoaotbodies agaimst CD38(ADP-nbosyl cyclaselcyclic ADP-ribose hydrolase)which impair glucose-induced insulin secretion in non-insulin dependent diabetes patients." Journal of Clinical Investigation. 102. 395-401 (1998)
• [文献書誌] Kazuo Yagui: "A missense mutation in the CD38 gene, a novel factor for insulin: secretion: Association with Type II diabetes mellitus in Japanease subjects and evidence of abnormal function when expressed in vitro." Diabetologia. 41. 1024-1028 (1998)
• [文献書誌] David J.Gross: "Amelioration of diabetes in NOD mice with advanced disease by Linomide-induced immunoregulation combined with Reg protein treatment." Endocr-inology. 139. 2369-2374 (1998)
• [文献書誌] H.Fukui: "Regenerating gene protein may mediate gastric mucosal proliferation induced by hypergastrinemia in rats." Gastroenterology. 115. 1483-1493 (1998)
• [文献書誌] Shogen Isoyama: "Development of myocardial hypertrophy in CD38 Knockout mice." Circulation. 98. I-626-I-626 (1998)
• [文献書誌] Emanuela Anastasi: "Reg and cytocheratin 20 expression during ductal cell differentiation and proliferation in a mouse model of autoimmune diabetes." Diabetologia. 41. A67-A67 (1998)
• [文献書誌] Cinzia Pupilli: "A new autoimmune marker(anti-CD38-Ab)in NIDDM:Possible role in insulin secretion." Diabetes. 47. A83-A83 (1998)
• [文献書誌] Tetsuya Nakazawa: "IRF-1-deficient nonobese diabetic mice do not develop autoimmune diabetes." Diabetes. 47. A208-A208 (1998)
• [文献書誌] Emanuela Anastasi: "Beta cells do differentiate and proliferate in autoimmune diabetes." Diabetes. 47. A234-A234 (1998)
• [文献書誌] F.R.Bernard-Perrone: "Expression of REG protein during cell growth and differentiation of two human carcinoma cells." Journal of Histochemistry and Cytochemistry. in press. (1999)
• [文献書誌] Hiroshi Okamoto: "Recent advances in Reg gene research:The role of Reg genes in the prevention and cure of diabetes mellitus." Journal of Hepato-Pancreatic Surgery. in press. (1999)
• [文献書誌] Hiroshi Okamoto: "The CD38-Cyclic ADP-Ribose Signaling System in Insulin Secretion." Molecular and Cellular Biochemistry. in press. (1999)
• [文献書誌] 海野倫明: "Reg遺伝子とその産物Reg蛋白質の機能-新しい糖尿病治療への展望を求めて-" 日本臨床. 55. 817-821 (1998)
• [文献書誌] 高沢 伸: "サイクリックADPリボースをセカンドメッセンジャーとするインスリン分泌" 生化学. 70. 425-425 (1998)
• [文献書誌] 黒木実智雄: "膵ランゲルハンス島で発現している新しいリアノジン受容体型Ca2+チャンネルcDNAの単離と構造決定" 生化学. 70. 778-778 (1998)
• [文献書誌] 阿部倫明: "新しいマウスReg遺伝子の単離とReg遺伝子ファミリーの遺伝子地図の作製" 生化学. 70. 811-811 (1998)
• [文献書誌] 熊谷智子: "膵β細胞の再生増殖因子:RegIトランスジェニック、ノックアウトマウスを用いた解析" 生化学. 70. 901-901 (1998)
• [文献書誌] 秋山貴子: "膵ランゲルハンス島β細胞増殖因子RegIの発現誘導機構" 生化学. 70. 901-901 (1998)
• [文献書誌] 加藤一郎: "CD38/サイクリックADPリボース情報伝達系:CD38ノックアウトマウスを用いたインスリン分泌の解析" 生化学. 70. 931-931 (1998)
• [文献書誌] 加藤一郎: "CD38ノックアウトマウスの作製とその膵β細胞のグルコース刺激インスリン分泌の低下" 糖尿病. 41. 136-136 (1998)
• [文献書誌] 中沢哲也: "IRF-1欠損NODマウスにおける膵島炎及び糖尿病発症の抑制" 糖尿病. 41. 147-147 (1998)
• [文献書誌] 秋山貴子: "IL-6とDexamethasoneによる膵β細胞のRegI遺伝子の発現誘導" 糖尿病. 41. 389-389 (1998)
• [文献書誌] 黒木実智雄: "膵ランゲルハンス島のリアノジン受容体型Ca^<2+>チャンネルcDNAの単離と構造決定" 糖尿病. 41. 391-391 (1998)
• [文献書誌] 中沢哲也: "cyclin ADP-ribose結合蛋白質(FK506-binding protein)遺伝子の構造と染色体座位" 糖尿病. 41. 434-434 (1998)
• [文献書誌] David J.Gross: "Treatment of diabetes in NOD mice by Reg peptide." 糖尿病. 41. 126-126 (1998)
• [文献書誌] 岡本 宏: "Reg遺伝子と膵再生" 第111回日本医学会シンポジウム記録集. 42. 83-91 (1998)
• [文献書誌] 高沢 伸: "糖尿病患者における抗REGI自己抗体の存在" 糖尿病. 42(印刷中). (1999)
• [文献書誌] 山本靖彦: "ヒトRAGEをトランスジーンとしたマウスの糖尿病性腎病変" 糖尿病. 42(印刷中). (1999)
• [文献書誌] 松井加奈: "PCR-RFLP方によるCD38遺伝子変異の検出" 糖尿病. 42(印刷中). (1999)
• [文献書誌] 阿部倫明: "新しいReg遺伝子(Reg IIIδ)の発見:その構造決定とマウスRegファミリーの遺伝子地図の作製" 糖尿病. 42(印刷中). (1999)