微小管凝集阻害とトポイソメラーゼ阻害活性発現の分子構造論的基礎

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08219230
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 富岡 清 京都大学, 薬学部, 教授 (50114575)
• 研究分担者: 飯田 彰 京都大学, 薬学部, 助教授 (40202816)
• キーワード: トポイソメラーゼ / 酵素阻害 / 化学修飾 / 天然物 / 合成 / ポドフィロトキシン / 抗腫瘍活性 / 配座固定

研究概要

本年度から京大薬学部に研究拠点を移したのに伴って、トポイソメラーゼ阻害活性天然物の探索研究者を共同研究者に加えることが可能となったので、一層の今後の進展が期待できる。
非天然型リグナン系化合物の構造をほんの一部修飾すると、微小管の凝集阻害に加えてDNAトポイソメラ-セ阻害活性をも示すこと、或いは、微小管凝集作用を全く失うがトポイソメラーゼ阻害活性は維持すること、など興味深い事実が明らかになってきた。
本研究では、天然物を手本とした微小管凝集阻害とトポイソメラ-セ阻害活性発現の分子構造論的基礎の確立を合成化学的に展開すると共に、より有効な抗腫瘍活性の発現を可能とする分子構造の創製を目論んだ。合成非天然型リグナン系化合物、特にポドフィロトキシン及びステガナシン系化合物のトポイソメラーゼII阻害活性発現分子の構造の特徴を、既に合成したもの及び新規合成化合物をもとに明らかにした。
1 基本構造の各部分に特徴ある化学修飾を加えた化合物を合成した。
2 また、微小管の凝集阻害活性及び細胞成長阻害活性と分子構造との相関を明らかにした。
3 次いで、凝集阻害活性とトポイソメラーゼ阻害活性を併せ持つ有効な新規化合物を化学合成的に明らかにする検討を行った。そのために、配座の固定可能な6原子直鎖状分子の設計、合成、さらに配座の検討を行った。
さらに、天然物を手本としたトポイソメラーゼ阻害活性を発現する分子構造についても例示的ではあるが、新たな展開を得た。

研究成果

• [文献書誌] K.Tomioka: "Theoretical Calculation-Based Reproduction of Thermo-dynamic,Kinetic Behaviors and Cytotoxicity of Azasteganes." Heterocycles. 42・1. 43-45 (1996)
• [文献書誌] M.Mizuno: "Chiral Ligand Controlled Enantioselective Opening of Oxirane and Oxetana." Tetrahedron : Asymmetry. 7・9. 2483-2484 (1996)
• [文献書誌] Y.Nagaoka: "Structural Requirements of External,Chiral Amidophosphine Ligand for Asymmetric Reaction of Organocopper Reagent." Tetrahedroon Letters. 37・43. 7805-7808 (1996)
• [文献書誌] A.Iida: "Trichothecinols A,B and C,Potent Anti-Tumor Promoting Sesquiterpenoids from the Fungus Trichothecium roseum." Tetrahedroon Letters. 37・51. 9219-9220 (1996)
• [文献書誌] H.Fujieda: "A Ternary Complex-Reagent for An Asymmetric Reaction of Lithium Ester Enolates with Imines." J.Am.Chem.Soc.117・8. 2060-2061 (1997)
• [文献書誌] 金井求: "有機銅反応剤の不斉共役付加反応" 有機合成化学協会誌. 54・6. 474-480 (1996)