パーキンソン病における黒質神経細胞死の機序と保護因子の探索

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08256214
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 赤池 昭紀 京都大学, 薬学部, 教授 (80135558)
• 研究分担者: 下濱 俊 京都大学, 医学部, 助手 (60235687)
• キーワード: ドパミン神経細胞 / 黒質 / グルタミン酸 / 神経細胞死 / 初代培養神経細胞 / パーキンソン病 / 一酸化炭素 / MPP

研究概要

一酸化窒素(NO)神経毒性に対して抵抗性を示す中脳黒質ドパミン(DA)ニューロンの細胞内機序について、ラット胎仔由来培養黒質細胞を用いて、検討を行った。培養中脳細胞にグルタミン酸を短時間投与することにより、DAニューロンおよび非DAニューロンともに、遅延性の生存率低下が観察された。しかし、非DAニューロンに対するグルタミン酸毒性がNO合成酵素(NOS)阻害薬により抑制されたのに対して、DAニューロンに対するグルタミン酸毒性はNOS阻害薬の影響を受けなかった。NOドナーのS‐nitrosocysteine(SNOC)を短時間投与し、その後、SNOC不含液で3日間インキュベートすることにより、非DAニューロンの生存率は著名に減少したが、DAニューロンの生存率には変化は認められなかった。また、SNOC誘発毒性は抗酸化剤であるアスコルビン酸の投与による影響を受けなかった。一方、NOの代謝産物であるperoxynitriteanionを産生するSIN‐Iは、DAニューロンおよび非DAニューロンともに、神経毒性を示した。さらに、単独では神経毒性を誘発しない低濃度(1〜10mM)のMPP^+を2日間前投与したところ、DAニューロンにおいてNOドナーが濃度依存的な神経毒性を誘発するようになった。しかし、非DAニューロンにおけるNOドナーの毒性は^+の影響を受けなかった。以上の結果から、NO神経毒性に対するDAニューロンの抵抗性は、NOとの反応によりperoxynitriteanionを生じるsuperoxide anionの産生抑制に基づくこと、また、その抵抗性は^+により選択的に減弱されることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Sawada,H.et al.: "Mechanism of resistance to NO‐induced neurotoxicity in cultured rat dopaminergic neurons." Journal of Neuroscience Research. 46. 509‐518 (1996)
• [文献書誌] Oyama,T.et al.: "Dual effect of serotonin on formalin‐induced nociception in the rat spanal cord." Neuroscience Research. 25. 129‐135 (1996)
• [文献書誌] Sawada,H.et al.: "Different mechanisms of glutamate induced neuronal death between dopaminergic and nondopaminergic neurons in rat mesencephalic culture." Journal of Neuroscience Research. 43. 503‐510 (1996)
• [文献書誌] Sakurai,E.et al.: "Galanin inhibits long‐term potentiation at Schaffer collateral‐CA1 synapsesinguinea‐pig hippocampal slices." Neuroscience Letters. 212. 21‐24 (1996)
• [文献書誌] Kashii,S.et al.: "Dual actions of nitric oxide in N‐nethyl‐D‐aspartate receptor‐mediated neurotoxicity in the cultured retinal neurons." Brain Research. 711. 93‐101 (1996)
• [文献書誌] Fukuda,K.et al.: "Cyclid AMP‐dependent modulation of N‐and Q‐type Ca2^+ channels expressed in Xenopus oocytes." Neuroscience Letters. 217. 13‐16 (1996)