高発がん性ラットを用いた発がん過程の主要因の解析

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08264108
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 樋野 興夫 財団法人癌研究会, 癌研究所・実験病理部, 部長 (90127910)
• 研究分担者: 小西 陽一 奈良県立医科大学, 教授 (00075061) ; 松山 睦司 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (80073112) ; 白井 智之 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (60080066) ; 榎本 克彦 秋田大学, 医学部, 教授 (20151988) ; 芹川 忠夫 京都大学, 医学部, 教授 (30025655)
• キーワード: 遺伝性癌 / 癌感受性遺伝子 / 疾患モデル / Ekerラット / LECラット / BUF / Mnaラット / ラットゲノム

研究概要

1.遺伝性腎癌ラット(Eker rat)のgermline mutationが真の病因であること、さらにTsc2遺伝子は腎癌遺伝子であることを最終的に証明した。そこで遺伝性腎癌ラットの多段階発癌過程におけるTsc2遺伝子における2nd hit後のrate limiting stepとなりうる遺伝子変異を解析した(樋野)。
2.ラット遺伝子連鎖地図と、ラットーマウス-ヒト間の比較遺伝子地図の拡充、およびラットゲノムマッピングに適用しうるマーカーの開発を行い、ラットを用いた発がん過程の遺伝解析が全染色体に亘って実施できるためのラットゲノムに関する基盤整備を行った(芹川)。
3.Wilson遺伝子変異とは別に存在すると考えられているLECラットの肝癌感受性遺伝子のマッピングのための基礎実験を行い、発がん物質投与後形成される8-hydroxydeoxyguanosineはLECラットがBNラットに比べ有為に高いことを確認した。そこで、このassay法を用いて戻し交配ラットの解析を開始した(榎本)。
4.ラット前立腺背側葉癌および精嚢癌においてはアンドロゲン受容体タンパクの発現が欠如していること、さらに背側葉浸潤癌より樹立された3つの細胞株は、いずれもアンドロゲン非依存性で、その機序としてアンドロゲン受容体遺伝子プロモーター領域のメチル化の関与を明らかにした(白井)。
5.BNU/Mna系ラットにおける胸腺腫発生感受性遺伝子Tsr-1はラット第7染色体上のマーカー、D7Rat17の近傍に局在することを突き止めた(松山)。
6.新しいWilms腫瘍遺伝子の探索の為に経胎盤N-ethyl-N-nitrosourea(ENU)発癌とラット腎移植手術を組み合わせたラットモデルの開発を行ッタ(横森)。
7.epigeneticな発癌要因となりうるDNAメチル化異常についてラット肝発癌を用いて検討した(小西)。
8.活性酸素に起因すると考えられるラット鉄腎発癌において、4-hydroxy-2-nonenal(HNE)の増加、CD47の高発現、thioredoxin誘導、glutation S-transferase isozyme pai誘導を明らかにした。さらにvon Hippel-Lindau病(VHL)遺伝子変異は認められず、Tsc2遺伝子変異は低率にあることを見いだした。またF1ラットを用いてprimaryな腎癌でラット染色体5番のLOHを高率に見い出した(40%以上)(豊國)。

研究成果

• [文献書誌] Kobayashi,T.: "Transgenic rescue from emberyonic lethality and renal carcinogenesis in the Eker rat model by introduction of a wild-type Tsc2 gene." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.94. 3990-3993 (1997)
• [文献書誌] Knudson,A.G.: "Genetic environmental interactions in cancer susoeptibility in animal models." JNCI. 89. 1669-1672 (1997)
• [文献書誌] Serikawa,T.: "A comparative genetic map of rat,mouse and human genomes." Exp.Anim.47. 1-9 (1998)
• [文献書誌] Sawaki,K.: "Chronic liver injury promotes hepatocarcinogenesis of the LEC rat." Carcinogenesis.19. 331-335 (1998)
• [文献書誌] Shirai,T.: "The prostate:a target for carcinogenicity of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo-[4,5-b]pyridine(PhIP)derived from cooked foods." Cancer Res.57. 195-198 (1997)
• [文献書誌] Sharma,N.: "Genetic mapping of genes regulating the tymus size in backcross rats between the laboratory BUF/Mna strain and the MITE strain derived from wild rats,Rattus norvegious." Pathol.Int.47. 436-441 (1997)
• [文献書誌] Nakae,D.: "Involvement of 8-hydroxyguanine formation in the initiation of rat liver carcinogenesis by low dose levels of N-nitrosodiethyl-amine." Cancer Res.57. 1281-1287 (1997)
• [文献書誌] Nishiyama,Y.: "Overexpression of integrin-associated protein(CD47)in rat kidney treated with a renal carcinogen,ferric nitrilotriaoetate." Jpn.J.Cancer Res.88. 120-128 (1997)