高発がん性ラットを用いた発がん過程の主要因の解析

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08264108
• 研究種目: 特定領域研究(A)
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 樋野 興夫 癌研究会, 癌研究所 実験病理部, 部長 (90127910)
• 研究分担者: 小西 陽一 奈良県立医科大学, 教授 (00075061) ; 松山 睦司 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (80073112) ; 白井 智之 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (60080066) ; 榎本 克彦 秋田大学, 医学部, 教授 (20151988) ; 芹川 忠夫 京都大学, 医学部, 教授 (30025655)
• キーワード: 遺伝性癌 / 癌感受性遺伝子 / 疾患モデル / Ekerラット / LECラット / BUM / Mnaラット / ラットゲノム

研究概要

1.遺伝性腎癌ラット(Eker rat)の腎癌発生過程に見られる多段階的な病理組織像に対応する遺伝子変化の同定をsubtraction法を用いて試みた。癌抑制遺伝子であるTsc2の不活化とその結果として発現が亢進してくる癌関連遺伝子群を単離を試みた。さらに、本ラットの腎癌細胞の転移系を確立し、転移に関与する遺伝子群の単離をcDNA subtraction法を用いて試みた(樋野)。
2.ラットゲノムマップの統合を行った。この統合ゲノムマップは、ラットモデルにおける発癌感受性などを含む量的遺伝形質の解析において求められる全ゲノムスキャンを容易にするものである(芹川)。
3.発がん物質投与後形成される8-hydroxydeoxy-guanosine(8-OHdG)はLECラットがBNラットに比べ有為に高いことを確認した。8-OHdG形成メカニズムには銅の蓄積が関与していることが考えられた。(榎本)。
4.ラット前立腺に特異的に発現するprobasin遺伝子のプロモーター領域にSV40T抗原遺伝子を連結したtransgenic ratを作製し、生後早期に腹葉に異型過形成を起こす系を確立した(白井)。
5.BUF/Mna系ラットにおける胸腺腫発生感受性遺伝子Tsr1は第7染色体上のマーカー、D7Rat21の近傍に局在することを明らかにした(松山)。
6.新しいwilms腫瘍遺伝子の探索の為に経胎盤N-ethyl-N-nitrosourea(ENU)発癌とラット腎移植手術を組み合わせたラットモデルの開発を行った(横森)。
7.(1)コリン欠乏アミノ酸(CDAA)食で誘発した肝発がんでc-myc遺伝子のプロモーター及びexon1の領域におけるメチル化を検討した。(2)ジエチルニトロサミン(DEN)及びCDAA食で誘発した肝細胞癌におけるβ-カテニン遺伝子の異常を検索した(小西)。
8.鉄を介した活性酸素・フリーラジカルによるラット腎癌モデルにおいて(1)グルタチオンSトランスフェラーゼが腎癌で高発現しており、中でもπアイソザイムが著明に増加していた。(2)F1動物の腎癌を用いた遺伝解析により、染色体5番に高頻度のLOHを見出し、p15/p16癌抑制遺伝子が主な標的のひとつである(豊國)。

研究成果

• [文献書誌] Satake,N.: "Isolation and characterization of a rat homologue of the human tuberous sclerosis 1 gene (TSC 1) and analysis of its mutations in rat renal carcinomes." Cancer Res.59. 849-855 (1999)
• [文献書誌] Andoh,Y.: "Correlation between genetic and cytogenetic maps of the rat." Mamm.Genome. 9. 287-293 (1998)
• [文献書誌] Sawaki,K.: "Chronic liver injury promotes hepatooarcinogenesis of the LEC rat." Carcinogenesis. 19. 331-335 (1998)
• [文献書誌] Kato,K.: "Establishment of transplantable rat prostate carcinomas from primary lesions induced by 3, 2'-dimethyl-4-aminobiphenyl and testosterone." J.Toxicol.Pathol.11. 27-32 (1998)
• [文献書誌] Oyabu,A.: "Genetic mapping of the thymome susoeptible loous, Tsr 1, in BUF/Mna rats." J.Natl.Cancer Inst.91. 65-69 (1999)
• [文献書誌] Tanaka,T.: "High incidence of allelic loss on chronosome 5 and inactivation of p15 INK4B and p16 INK4A tumor suppressor genes in oxystress-induced renal cell carcinoma of rats." Oncogene. in press. (1999)
• [文献書誌] Hino,O.: "Garn Monograph on Cancer Research No.46" Niimura, M., Ohtuka, F.and Hino, O., 11 (1999)
• [文献書誌] Hino,O.: "Prog.Exp.Tumor Res." Hirai,H.and Hino,O., in press