ホルモンによるがん増殖制御機構とその臨床応用

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08265106
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 尾形 悦郎 財団法人癌研究会, 癌研究所, 部長 (70013761)
• 研究分担者: 市川 智彦 帝京大学, 医学部, 講師 (20241953) ; 名和田 新 九州大学, 医学部, 教授 (10038820) ; 首藤 紘一 東京大学, 大学院・薬学系, 教授 (50012612) ; 加藤 茂明 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (60204468) ; 梅園 和彦 京都大学, ウィルス研究所, 教授 (50183752)
• キーワード: 乳癌 / 前立腺癌 / 白血病 / PTHrP / TGFβ / VDR / ER / AR

研究概要

ホルモン療法における作用機序及び耐性化の機序につき検討し、以下の結果を得た。
1.ステロイド・ホルモンによる遺伝子抑制の機序をVDとPTHrP遺伝子とを例に検討し、PTHrP遺伝子上の責任promoter構造を決定。ついでそこにVDRとKu抗原が結合すること、Ku抗原によるVDRのリン酸化が抑制の作用機序である可能性を示した(尾形)。
2.オ-ファン・レセプターとしてTlxを新たに単離・同定した。Tlxが神経芽細胞腫や結腸癌に発現すること、これの過剰発現が細胞増殖を強く誘導することを示した(梅園)。
3.核受容体をめぐるステロイド・ホルモンと成長因子・サイトカインとの間のクロス・ト-クの例としてERがMAP-kinaseによりリン酸化され、AF1の転写活性が高まることを示し、このためのco-activatorの候補として68KD蛋白を見出した。また、TGFβの作用に関与するSmad蛋白がVDRと相互作用し、VDRの転写活性を増強することを見出した(加藤)。
4.RAR・RXRに比較的特異的に結合・作用する薬物を合成し、それによりRAR・RXRの機能の解析を行った(首藤)。
5.白血病細胞のグルココルチコイド抵抗性との関係で、PPARγの発現が極めて高いこと,増加が認められるGRβは核内で機能することを観察した(名和田)。
6.ホルモン療法抵抗性前立腺癌の14%にAR遺伝子codon877の点突然変異を見出しこの変異を持つ癌細胞がアンチアンドロゲンによっても増殖刺激を受けることを示した(市川)。
7.ビタミンD作用に拮抗する新規化合物(TEI9647)について検討し、これがVDRと結合し、そのcoactivatorとの作用を阻害する可能性を示した(大薗)。
8.乳癌患者に化療を施した場合のestrogenレベルの動態を明らかにした(堀越)。

研究成果

• [文献書誌] Nishishita, Ogata,E.: "A negative viamin D responsive DNA element in the human parathyroid hormone-ralated peptide gene binds to vitamin D receptor along with Kuantigen to mediate negative gene regulation by vitamin D." J.Biol.Chem.(in press). (1998)
• [文献書誌] Kotomura, Umesono,K.: "Transcriptional regulation by competition between ELP isoforms and nuclear receptors." Biochem.Biophys.Res.Commun.230. 407-412 (1997)
• [文献書誌] Makishima,M., Umesono,K.: "Induction of differentiation in acute promyelocytic leukemia cells by 9-cis retinoic acid a-tocopherol ester." Blood. (in press). (1998)
• [文献書誌] Kitanaka,S., Kato,S.: "Inactivating mutations in the human 25-hydroxyvitamin D3 1 α-hydroxylase gene in patients with pseudovitamin D-deficient reckets." N.Engl.J.Med.(in press). (1998)
• [文献書誌] Takeyama,K., Kato,S.: "25-Hydroxyvitamin D3 1 α-hydroxylase and vitamin D synthesis." Science. 277. 1827-1830 (1997)
• [文献書誌] Kagechika,H., Shudo,K.: "Inhibition of IL-1-induced IL-6 Production by Synthetic Retinoids." Biochem.Biophys.Res.Commun.231. 243-248 (1997)
• [文献書誌] Umemiya,H., Shudo,K.: "Action Mechanism of Retinoid-Synergistic Dibenzodiazepines." Biochem.Biophys.Res.Commun.233. 121-125 (1997)
• [文献書誌] Vivat,V., Shudo,K.: "A mutation mimicking the ligand-induced conformational change yields a constitutive RXR that senses allosteric effects in heterodimers." EMBO J.16. 5697-5709 (1997)
• [文献書誌] Yanase,T., Nawata,H.: "Expression of PPAR γ1 and γ2 isoforms in Human Adipose Tissue." Biochem.Biophys.Res.Commun.233. 320-324 (1997)
• [文献書誌] Mu,Y.-M., Nawata,H.: "Low level of glucocorticoid receptor messenger ribonucleic acid in adenomas manifesting cushing's disease with rsistance to a high dose-dexamethasone suppression test." Clin.Endocrinol.(in press). (1998)
• [文献書誌] Kuramochi,H., Ichikawa,T.: "Suppression of invasive ability of highly metastatic rat prostate cancer by introduction of human chromosome 8." Prostate. 31(1). 14-20 (1997)
• [文献書誌] Kawana,Y,, Ichikawa,T.: "Location of KAII on the short arm of human chromosome 11 and frequency of allelic loss in advanced human prostate cancer." Prostate. 32(3). 205-213 (1997)
• [文献書誌] Nakajima,S., Ozono,K.: "A 65 Kilo-dalton nuclear protein binds to the human vitamin D receptor:A becterial expressed histidine tagged receptor study." Bioche.Biophys.Res.Commun.232. 806-809 (1997)
• [文献書誌] Uchida,M., Ozono,K.: "In vitro binding of vitamin D receptor occupied by 24R,25-dihydroxy-vitamin D3 to vitamin D responseive element of human osteocalcin gene." J.Steroid Biochem.Mol.Biol.60. 181-187 (1997)