抗がん剤感受性を制御する細胞内分子標的の発現と機能

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08266110
• 研究種目: 重点領域研究
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 桑野 信彦 九州大学, 医学部, 教授 (80037431)
• 研究分担者: 冨田 章宏 東京大学, 分子生物研究所, 助手 (40251483) ; 金丸 龍之介 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (70152783) ; 石田 良二 愛知がんセンター, 生化学部, 主任研究員 (50150214) ; 有吉 寛 県立愛知病院, 院長 (50151189) ; 秋山 伸一 鹿児島大学, 医学部, 教授 (60117413)
• キーワード: 抗がん剤耐性 / 多剤耐性 / p-糖蛋白 / MRP / DNAトポイソメラーゼ / ABCスーパーファミリー / グルタチオン / アポトーシス

研究概要

抗がん剤感受性を制御する細胞内分子機序を解析し、以下の諸点を明らかにした。
1.ヒト多剤耐性遺伝子MDR-1に関してそのゲノム構造遺伝子増幅や抗がん剤による活性化の分子機構を検討した。
2.ヒトATP結合カセット(ABC)スーパーファミリーに属する多剤耐性遺伝子としてP-糖蛋白(MDR-1)やMRPがあるが、新しく無機アニオントランポータ(cMOAT)を単離した。
3.タキソ-ルやパクリタキセルはチュブリンの重合/脱重合を標的とする。そのチュブリンの脱重合過程に微小管関連蛋白(MAP)が重要な役割を果たしているが、MAPキナーゼに対する薬剤の作用を明らかにした。
4.グルコースや低酸素、さらに熱処理によるトポイソメラーゼIIの発現レベルは標的抗がん剤に対する抵抗性と関連した。他方、トポイソメラーゼの発現制御を転写レベルで解析を進めた。
5.シスプラチンやアルキル化剤の感受性にチオレドキシンやDT-ジアホラーゼ、さらにグルタチオン抱合を触媒するグルタチオン・チオール・トランスフェラーゼ(GST)が関与していた。グルタチオン代謝系及びチオレドキシンは抗がん剤による細胞障害へ防御的な働きをしていると考えられる。
6.チミジンフォスホリラーゼがヒト胃癌や大腸癌の腫瘍増大や患者の予後、さらにMRPやp53異変が臨床腫瘍の薬剤感受性の低下や予後と各々相関することが見出された。

研究成果

• [文献書誌] Taniguchi,K.: "Drug-induced down-regulation of topoisomerase I in human epidermoid cancer cells resistant to saintopin and camptothecins" Cancer Res.56. 2348-2354 (1996)
• [文献書誌] Ohga,T.: "Role of human Y-box binding protein YB-1 in cellular sensitivity to the DNA-damaging agents cisplatin,mitomycin C and ultraviolet light" Cancer Res.56. 4224-4228 (1996)
• [文献書誌] Taniguchi,K.: "A human canalicular multispecific lroganic anion transporter(cMOAT)gene is overexpressed in cisplatin resistant human cancer cell lines with decreased drug accumulation" Cancer Res.56. 4124-4129 (1996)
• [文献書誌] Kawahara,N.: "Enhanced co-expression of thioredoxin and high mobility group protein-1 genes in human hepatocellular carcinoma and the possible association with decreased sensitivity to cisplatin" Cancer Res.56. 5330-5333 (1996)
• [文献書誌] Ono,M.: "Inhibition of tumor growth and neovascularization by an anti-gastriculcer agent,irsogladine" Cancer Res.56. 1512-1516 (1996)
• [文献書誌] Ryuto,M.: "Induction of vascular endothelial growth factor by tumor necrosis factor-alpha in human glioma cells:Possible roles of Sp-1" J.Biol.Chem.271. 28220-28228 (1996)