抗がん剤感受性を制御する細胞内分子標的の発現と機能

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08266110
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 桑野 信彦 九州大学, 医学部, 教授 (80037431)
• 研究分担者: 西尾 和人 国立がんセンター, 薬効試験部, 研究員 (10208134) ; 冨田 章宏 東京大学, 分子生物研究所, 助手 (40251483) ; 金丸 龍之介 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (70152783) ; 石田 良司 愛知がんセンター, 化学寮法部, 主任研究員 (50150214) ; 秋山 伸一 鹿児島大学, 医学部, 教授 (60117413)
• キーワード: 細胞内分子標的 / ABCトランスポーター・スーパーファミリー / 抗癌剤感受性 / 多剤耐性 / DNAメチル化 / オンコプロテイン-18 / DNAトポイソメラーゼ / アポトーシス

研究概要

抗がん剤感受性を制御する細胞内分子標的発現と機能に関する解析を進め、以下の諸点を明らかにした。
1.ヒト多剤耐性MDR1遺伝子の発現には、転写因子YB-1が核内へ移行し活性化すること、およびプロモーター領域のDNAメチル化の有無が重要であった。
2.有機アニオントランスポーター(cMOAT)は、カンプトテシン誘導体やシスプラチンの感受性に関与することを見出した。
3.外界ストレスがDNAトポイソメラーゼ(トポ)IIαの発現を変化させることによって同酵素標的抗がん剤に対する感受性を左右させた。さらに、大腸がん細胞で、トポIIα標的抗がん剤ICRF-193は、M期のチェックポイントの有無がその感受性に重要であった。
4.オンコプロテイン18(op18)は微小管ダイナミックスに関与しているが、ビンデシンの感受性にも関与することを示した。さらに、p53が野生型か変異型かによって、ヒト大腸がん細胞で抗がん剤感受性が変化した。
5.ヒト・マウスキメラ型抗CD20抗体は、CD20抗原陽性のヒトリンパ腫細胞に障害的に作用した。また、新しいピリジン誘導体PAK-104はMRP依存性の多剤耐性を克服した。さらにチミジンホスホリラーゼは消化器がんの予後因子として有用であった。

研究成果

• [文献書誌] Ohga,T.: "Direct involvement of the Y-box binding protein YB-l in genotoxic stress-induced activation of the human multidrug resistance 1 gene." J.Biol.Chem.273(in press). (1998)
• [文献書誌] Furukawa,M.: "The role of an inverted CCAAT element in transcriptional activation of the human DNA topoisomeraseIIα gene in response to heat shock." J.Biol.Chem.273(in press). (1998)
• [文献書誌] Wada,M.: "Mutation in the canalicular multispecific organic anion transporter(cMOAT)gene,a novel ABC transporter,in patients with hyperbilirubinemia II/Dubin-Johnson syndrome." Human Molec.Genet.7. 203-207 (1998)
• [文献書誌] Torigoe,K.: "Localization of 67 exons on YAC contigs spanning 1.5 megabases around the multidrug resistance gene region of human chromosome 7q21.1." Genomics. 48(in press). (1998)
• [文献書誌] Koike,K.: "A canalicular multispecific organic anion transporter(cMOAT)antisence cDNA enhances drug sensitivity in human hepatic cancer cells." Cancer Res.57. 5475-5479 (1997)
• [文献書誌] Yoshida,S.: "Involvement of interleukin-8,vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor in tumor necross factor-α dependent angiogenesis." Molec.Cell.Biol.17. 4015-4023 (1997)