細胞がん化のシグナル伝達の解析と特異的阻害剤の探索

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08266113
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 上原 至雅 国立感染症研究所, 生物活性物質部, 部長 (50160213)
• 研究分担者: 深澤 秀輔 国立感染症研究所, 生物活性物質部, 主任研究官 (10218878)
• キーワード: 足場非依存性増殖 / シグナル伝達 / スクリーニング / U0126 / Rasがん遺伝子 / Srcがん遺伝子 / MAPキナーゼ / p7056キナーゼ

研究概要

1.MEK阻害剤U0126がKi-rasでトランフォームしたラット繊維芽細胞(Ki-ras/NRK)の形態を扁平化し、足場非依存性増殖を阻害した。シグナル伝達分子の活性化状態を調べると、U0126はMAPKの経路だけでなく、p70S6Kの経路も阻害していた。別のMEK阻害剤である PD98059はKi-ras/NRKの足場非依存性増殖は阻害しなかったが、p70S6Kの阻害剤rapamycinと併用してMAPK、p70S6Kの両経路を遮断するとKi-ras/NRKの形態と足場依存性は正常化した。v-srcでトランスフォームした細胞に対しては、U0126及びPD98059とp70S6Kの組み合わせとも、形態を扁平化させたが、足場非依存性増殖は阻害しなかった。
2.足場非依存性増殖の選択的阻害を指標としたスクリーニングにより見出した新規テルペノイドTPU-0015の作用を解析した。TPU-0015はヒト大腸癌細胞株DLD-1に対し、細胞周期のG2/M期を蓄積させアポトーシスを誘導した。

研究成果

• [文献書誌] Hosokawa, N.: "Effect of thiazinotrienomycin B, an ansamycin antibiotic, on the function of epidermal growth factor receptor in human stomach tumor cells"J. Antibiotics. 52. 485-490 (1999)
• [文献書誌] kawada, M: "NA22598, a novel antitumor compound, reduces cyclin D1 levels, arrests cell cycle at G1 phase, and inhibits anchorage-independent growth of human tumor cells"Exp Cell Res.. 249. 240-247 (1999)
• [文献書誌] Murakami, Y.: "Sporostatin, a novel and specific inhibitor of EGF receptor kinase"Anticancer Res.. 19. 4145-4150 (1999)
• [文献書誌] Shikano, M.: "Inhibition of protein tyrosine kinase activity by 1a-docosahexaenoyl mitomycin C"Annals of New York Academy of Sciences, Anticancer Proteins and Drugs : Structure, Function and Design.. 886. 269-272 (1999)
• [文献書誌] Endo, N.: "Herbimycin A induces G1 arrest through accumulation of p27Kip1 in cyclin D1-overexpressing fibroblasts"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 267. 54-58 (1999)