1998 年度実績報告書

ジーンターゲティングによるヒト発癌機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号	08267203
研究機関	東北大学
研究代表者	野田哲生東北大学, 医学部, 教授 (10183550)
研究分担者	高野洋志東北大学, 医学部, 助手 (00241555)
キーワード	ノックアウト・マウス / コンディショナル・ジーンターゲティング / APC遺伝子 / βカテニン遺伝子 / 大腸癌 / 膵癌
研究概要	近年の分子遺伝学の急速な発展により、ヒト癌の発生に関与すると考えられる遺伝子が次々と単離されている。こうした各種がん抑制遺伝子の欠失と発癌機構との関係は、生体内の癌の発生母地となる組織において解析することが理想的である。本研究で、我々は、家族性大腸腺腫症(FAP)の原因遺伝子であるAPC遺伝子のコンディショナル・ノックアウトマウス(以下Apc580Sマウス)を樹立した。これによりマウスの各種上皮において、APC遺伝子の機能とその発癌への関与を詳細に解析することが可能となった。その結果、APC遺伝子が胆道系(胆のう・胆管)や膵臓の上皮細胞の増殖制御に関わっていることが明らかとなった。ただし、APC遺伝子の不活性化は胆道系の上皮の癌化を引き起こすのに対し、膵臓上皮の癌化にはAPC遺伝子の不活化のみでは十分でないことが判明した。また、マウス及びヒトの神経系においてAPC遺伝子の高い発現が見られることは良く知られているが、その機能は全く不明であった。本年度、我々は神経系の各種細胞特異的にCre組換え酵素を発現するトランスジェニックマウスを樹立し、これをApc580Sマウスと交配することにより、嗅神経及び小脳プルキンエ細胞といった神経細胞の発生にはAPC遺伝子は必須ではないのに対し、神経堤細胞の発生においてはAPC遺伝子が必須の役割を果たしていることが明らかとなった。さらに本年度我々はβカテニンの活性化による発癌を直接的に証明することを目的として、マウスの各種細胞において誘導性に活性化型の変異βカテニン蛋白を発現させることの出来るトランスジェニックマウスの樹立に成功した。一方、APCの不活化による発癌機構におけるβカテニン分子の重要性を検証するために、βカテニン遺伝子のコンディショナル・ノックアウトマウスの樹立にも成功した。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Y.Yonekawa,T.Noda et al.: "Defect in synaptic vesicle precursor transport and neuronal cell death in DIF1A motor protein-deficient mice." J.Cell Biol.141. 431-441 (1998)
[文献書誌] M.Saitou,T.Noda et al.: "Occuludin-deficient embryonic stem cells can differentiate into polarized epithelial cells bearing tight junctions." J.Cell Biol.141(2). 397-408 (1998)
[文献書誌] H.Kawate,T.Noda et al.: "Separation of Killing and tumorigenic effects of an alkylating agent in mice defective in two of the DNA repair genes." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.95. 5116-5120 (1998)
[文献書誌] H.Takeshima,T.Noda et al.: "Embryonic lethality and abnormal cardiac myocytes mice lacking ryanodine receptor type2." EMBO J.17. 3309-3316 (1998)
[文献書誌] T.Manabe,T.Noda et al.: "Facilitation of long-term potentiation and memory in mice lacking nociceptin receptors." Nature. 394. 577-581 (1998)
[文献書誌] S.Hiratsuka,T.Noda et al.: "Fit-1 lacking the tyrosine kinase domain is sufficient for normal development and angiogenesis in mice." Proc.Natl.Acad.Sci.95. 9349-9354 (1998)

1998 年度 実績報告書

ジーンターゲティングによるヒト発癌機構の解析

研究代表者

野田 哲生 東北大学, 医学部, 教授 (10183550)

研究成果

[文献書誌] Y.Yonekawa,T.Noda et al.: "Defect in synaptic vesicle precursor transport and neuronal cell death in DIF1A motor protein-deficient mice." J.Cell Biol.141. 431-441 (1998)

[文献書誌] M.Saitou,T.Noda et al.: "Occuludin-deficient embryonic stem cells can differentiate into polarized epithelial cells bearing tight junctions." J.Cell Biol.141(2). 397-408 (1998)

[文献書誌] H.Kawate,T.Noda et al.: "Separation of Killing and tumorigenic effects of an alkylating agent in mice defective in two of the DNA repair genes." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.95. 5116-5120 (1998)

[文献書誌] H.Takeshima,T.Noda et al.: "Embryonic lethality and abnormal cardiac myocytes mice lacking ryanodine receptor type2." EMBO J.17. 3309-3316 (1998)

[文献書誌] T.Manabe,T.Noda et al.: "Facilitation of long-term potentiation and memory in mice lacking nociceptin receptors." Nature. 394. 577-581 (1998)

[文献書誌] S.Hiratsuka,T.Noda et al.: "Fit-1 lacking the tyrosine kinase domain is sufficient for normal development and angiogenesis in mice." Proc.Natl.Acad.Sci.95. 9349-9354 (1998)

1998 年度実績報告書

野田哲生東北大学, 医学部, 教授 (10183550)