マラリア感染における宿主・ベクターの生体応答制御機構の解析

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08281103
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 小島 荘明 東京大学, 医科学研究所, 教授 (00009622)
• 研究分担者: 鎮西 康雄 三重大学, 医学部, 教授 (60024709) ; 小林 富美恵 杏林大学, 医学部, 助手 (20118889) ; 平山 謙二 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60189868) ; 松本 芳嗣 東京大学, 農学生命科学研究科, 助教授 (00173922) ; 相川 正道 東海大学, 総合医学研究所, 教授 (90271593)
• キーワード: マラリア / 脳マラリア発症機構 / 感染防御 / サイトカイン / ノブ蛋白 / ベクター / 分子生物学

研究概要

1)脳マラリア発症機構と重症化阻止の分子機構:脳マラリアの実験モデルとして開発したp.coatneyi感染ニホンザルにおいて、感染後の末梢血単核球についてアポトーシスの所見が得られたことから、血清中の可溶性Fas Lの測定を行ったところ、昏睡に至った時点で著しい上昇が認められ、アポトーシスがマラリア重症化因子のひとつとして示唆された。また、マラリア重症化と、TNF遺伝子領域を含む主要組織適合抗原遺伝子及びCD31の遺伝的多型との関連について、タイ及びミャンマーの患者を対象として解析した結果、TNF-αに関して、プロモーター領域-857Tを有するTNF-M6、M9のタイプが脳マラリア群で有意に増加していた。一方、CD40遺伝子欠損マウスを用いた感染実験の結果から、P.bergheiの初感染に対しては、Th1応答がむしろ宿主の病態を悪化させる方向に作用するのに対し、逆に、Th2応答は重症化阻止の方向に作用する可能性を示唆する成績が得られた。さらに、P.bergheiの感染によって、肝臓においてマクロファージやKupffer細胞からIL-12及びIL-18が産生され、これによって活性化されたCD8^+NK1.1^+T細胞が肝実質細胞を傷害し、マウスにGOT、GPTの上昇を伴う「肝炎」が起こることが示された。2)宿主免疫応答と感染防御機構の解析:胸腺外T細胞が防御的に機能する根拠として、骨髄赤血球はMHCクラスI抗原とCD1を発現していること及びそのような赤血球にメロゾイトが感染していることが明らかにされた。3)マラリア原虫とベクターとの分子的相互関係の解析:ハマダラカ中腸細胞への原虫の接着や侵入に関与する候補分子としてCTRPに着目してP.bergheiについて検討した結果、そのmRNAはオオキネートに発現され、また蛋白としてもオオキネートのミクワネームと考えられる部分に存在する所見が得られた。

研究成果

• [文献書誌] Nogami,S.: "Involrement of macrophage scarenger receptors in protection against murine malaria." Am.J.Trop.Med.Hyg.59. 843-845 (1998)
• [文献書誌] Tantular,I.S.: "Field trials of a rapid test for G6PD deficiency in combination with a rapid diagnosis of malaria" Trop.Med.Int.Hlth. (in press).
• [文献書誌] Takeda,K.: "Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice." Immunity. 8. 383-390 (1998)
• [文献書誌] Yoshimoto,T.: "IL-12 up regulates IL-18 receptor expression on T cells,Th1 cells and B cells:synergism with IL-18 for IFN-γ production." J.Immunol.161. 3400-3407 (1998)
• [文献書誌] Yamagiwa,S.: "The primary site of CD4-8-B220+αβ T cells in Ipr mice:the appendix in normal mice." J.Immunol.160. 2665-2674 (1998)
• [文献書誌] Kawamura,T.: "Crobical role of NK1^+T cells in IL-12-induced immune responses in vivo." J.Immunol.160. 16-19 (1998)
• [文献書誌] Torii,M.: "Malaria:parasite biology,pathogenesis,and protection" American Society for Microbiology, 575 (1998)