免疫識別と応答の多様性の分子機構

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08282104
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 笹月 健彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50014121)
• 研究分担者: 笠原 正典 北海道大学, 医学部, 助教授 (30241318) ; 稲葉 カヨ 京都大学, 理学部, 助教授 (00115792) ; 吉開 泰信 名古屋大学, 医学部, 教授 (90158402) ; 西村 泰治 熊本大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10156119) ; 菊谷 仁 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (80161412)
• キーワード: HLA / CD40 / 自己免疫疾患 / 樹状細胞 / γδT細胞 / NK1.1 / プロテアソーム

研究概要

MHCとペプチドの特異的結合、MHC/ペプチド複合体のTCRによる認識およびそれに引き続く免疫応答とその制御機構を明らかにし、それに基づき免疫異常発症機構の解明への道を拓くことを目的として以下の知見を得た。
1)HLA-DR4分子は、慢性関節リウマチ(RA)を始め、種々の自己免疫疾患の発症に関与することが示唆されている。HLA-DR4分子結合ペプチドライブラリーを用いて、この分子に拘束された未知抗原エピトープを同定する方法論を開発し、又このライブラリーを用いてRA患者の病巣よりT細胞株を樹立した(笹月)。
2)CD40欠損マウスのCD4T細胞を胸腺欠損ヌードマウスに移入すると、種々の自己免疫症状が誘発される事を見出し、CD40-CD40L相互作用が自己反応性T細胞の昨日を抑制している可能性を示した(菊谷)。
3)TCRアンタゴニストとして作用する抗原ペプチドのアナログも、野生型ペプチドと比較して反応細胞数の減少、経時的変化の差はあるが、T細胞に細胞外CD2^+依存性かつIP3非依存性に細胞内Ca2^+濃度の増加を誘導できることを明らかにした(西村)。
4)γδ型T細胞の10〜15%にNK1.1^+γδ型T細胞が存在し、CD4^-CD8^-であった。NK1.1^+γδ型T細胞は自己反応性を示し、その抗原認識及び分化にはMHCクラスII(IA^b)が関与することを明らかにした。又、このI-A^b分子の寛容は、収容されたペプチドとは無関係であることが示唆された。(吉開)。
5)CD4陽性T細胞によって認識される抗原ペプチドを組み込んだDNAワクチンをマウスに投与し、所属リンパ節より精製した樹状細胞内におけるDNAの存在を確認し、樹状細胞が抗原提示細胞として働いていることを明らかにした(稲葉)。
6)IFN-γによって制御されるプロテアソームならびにプロテアソーム活性化複合体遺伝子群をマウスからシステマティクにクローニングし、その構造を決定した。また、これら遺伝子群の染色体局在を決定することにより、哺乳類のゲノムにはMHC様領域が存在することを示した(笠原)。

研究成果

• [文献書誌] Wang XJ.: "gp130,The cytokine common signal-transducer of interleukin-6 cytokine family,is down-regulated in T cells in vivo by interleukin-6." Blood. (in.press).
• [文献書誌] Tana T.: "A HLA binding motif-aided peptide epitope library:A novel library design for the screening of HLA-DR4-restricted antigenic peptides recognized by CD4_+ T cells." J.Human Genet.(in press).
• [文献書誌] Nishimura H.: "Translational efficiency is upregulated by alternative exon in murine interleukin-15 mRNA." J.Immunol.vol.160. 936-942 (1998)
• [文献書誌] Fujita H.: "Evidence that HLA class II-restricted human CD4_+ T-cells specific to p53 self peptides respond to p53 proteins of both wild and mutant forms." Eur.J.Immunol.vol.28. 305-316 (1998)
• [文献書誌] Fukui Y.: "Positive and negative CD4_+ thymocyte selection by a single MHC class II/peptide ligand affected by its expression level in the thymus." Immunity. vol.6. 401-410 (1997)
• [文献書誌] Ishimoto T.: "In Vitro and In Vivo evidence for high frequency of I-Ab-reactive CD4_+ T cells in HLA-DQ or HLA-DRA transgenic mice lacking endogenous MHC class I and/or class II expression." J.Immunol.vol.159. 3717-3722 (1997)
• [文献書誌] Higashi Y.: "Impairment of T cell development in gEF1 mutant mice." J.Exp.Med.vol.185. 1467-1479 (1997)
• [文献書誌] Enomoto A.: "Predominant appearance of NK1.1_+ T cells producing IL-4 in the peritoneal cavity of mice with beige mutation during Salmonella infection." J.Immunol.vol.158. 2268-2277 (1997)
• [文献書誌] Pierre P.: "Development regulation of MHC class II transport and compartmentalization in mouse dendritic cells." Nature. vol.388. 787-792 (1997)
• [文献書誌] Inaba K.: "High levels of an MHC class II-self peptide complex on dendritic cells from the T cell areas of lymph nodes." J.Exp.Med.vol.186. 665-672 (1997)
• [文献書誌] Matsushita S.: "Evidence for self- and non-self-peptide partial agonists that prolong clonal survival of mature T cells in vitro." J.Immunol.vol.158. 5685-5691 (1997)
• [文献書誌] Kasahara M.: "Chromosomal duplication and the emergence of the adaptive immune system." Trends Genet.vol.13. 90-92 (1997)
• [文献書誌] Hayashi M.: "The mouse genes encoding the third pair of β-type proteasome subunits regulated reciprocally by IFN-γ:Structural comparison,localization,and analysis of the promotor." J.Immunol.vol.159. 2760-2770 (1997)