Bリンパ球アポトーシスおよび増殖調節におけるCdkインヒビターKip1分子の役割

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08282217
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 鍔田 武士 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80197756)
• キーワード: Bリンパ球 / アポトーシス / Kip1 / CD40 / 抗原レセプター / 細胞表面免疫グロブリン / 増殖 / 自己免疫

研究概要

B細胞株WEHI-231のsIg架橋によるG1期での細胞周期回転停止とアポトーシスはサイクリン依存性キナーゼインヒビターp27^<kip1>のアンチセンスオリゴにより阻害される。したがって、p27^<kip1>はsIg架橋による細胞周期回転停止とアポトーシスに関与する。また、細胞周期の停止がアポトーシスの誘因となると示唆される。
マウス正常成熟B細胞においてもsIg架橋により、G1期での細胞周期回転の停止がアポトーシスに先駆けておこるので、細胞周期の停止がアポトーシスの誘因となる可能性が示唆される。この際に、G1サイクルの発現は上昇するが、p27^<kip1>の発現レベルは高い状態にあるので、p27^<kip1>が細胞周期の停止に関与すると示唆される。また、CD40シグナルはsIg架橋による正常B細胞の細胞周期停止とアポトーシスを阻害するが、この際、p27^<kip1>の発現レベルが低下する。したがって、正常B細胞においても、sIg架橋やCD40シグナルによる細胞周期回転やアポトーシスの調節において、p27^<kip1>が重要な役割を果すことが強く示唆される。
NZBマウスなどの全身性自己免疫疾患自然発症マウスではsIg架橋によるアポトーシスに異常が見られるが、酸化ストレスなどによるアポトーシスは正常におこるので、アポトーシスの共通経路には異常がないと示唆される。さらに、自己免疫マウスのB細胞では、sIg架橋による細胞周期回転の停止はおこるので、細胞周期の停止がアポトーシスを引き起こす際の異常が示唆される。したがって、自己免疫マウスでのB細胞アポトーシス異常にはp27^<kip1>は関与しないと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Agata,Y.: "Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes." Int.Immunol.8. 765-772 (1996)
• [文献書誌] Nomura,T.: "Antigen receptor-mediated B cell death is blocked by signaling via CD72 or treatment with dextran sulfate and is defective in autoimmunity-prone mice." Int.Immunol.8. 867-875 (1996)
• [文献書誌] Shinkura,R.: "Defects of somatic hypermutation and class switching in alymphoplasia (aly) mutant mice." Int.Immunol.8. 1067-1075 (1996)
• [文献書誌] Han,H.: "Differential modulation of cyclin-dependent kinase inhibitor p27 kip1 by negative signaling via the anti gen receptor of B cells and positive signaling via CD40." Eur.J.Immunol.26. 2425-2432 (1996)
• [文献書誌] Han,H.: "Involvement of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 kip1 in negative signaling through the antigen-receptor of B lymphocytes." Leukemia. (in press). (1997)