難治性感染症を繰り返す先天性食細胞機能異常症の解析

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08307007
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 応募区分: 総合
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 金ヶ崎 士朗 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10012767)
• 研究分担者: 竹重 公一朗 九州大学, 医学部, 教授 (10037450) ; 北川 誠一 大阪市立大学, 医学部, 教授 (50133278) ; 小林 陽之助 関西医科大学, 医学部, 教授 (50034062) ; 仙道 富士郎 山形大学, 医学部, 教授 (80091833) ; 布井 博幸 東京大学, 医科学研究所, 助手 (50218260)
• キーワード: 慢性肉芽腫症 / CGD / 白血球粘着不全症 / 細胞内アクチン異常症 / 好中球 / アポトーシス / 活性酸素 / 遺伝性疾患

研究概要

慢性肉芽腫症については十名以上の新たな患者の発見し、変異遺伝子の解析、家系natural historyなどの調査を行った。この遺伝性疾患で一番患者数の多いgp91-phox欠損についてはgenomic DNAの情報を基に出生前遺伝子診断法を確立した。また、gp91-Phox、p47-Phox、p67-Pbox欠損については、その正常cDNAをMDR遺伝子とともにレトロウイルスに組み込んだ共発現ベクターを開発した。このベクターはin vitroばかりでなくin vivoでも薬剤による選択が可能なので、同疾患の遺伝子治療に有望視される。現在トランスフォームした患者由来のB細胞に導入しその発現を確認した。但し、gp91-phox欠損については、患者によりその発現が起こらないものがあることが見いだされ、これについてはさらにその理由を検討中であるが、重要な発見に結びつくことが予想される。一方、好中球が正常な付着能・走化能を欠く白血球粘着不全症、および走化能、活性酸素産生能が低下する細胞内アクチン異常症については、特に異常遺伝子の面から解析を進めている。特に後者については、その原因がγアクチンの異常であることが明らかになり、そのcDNAが分離でき、その遺伝子解析を進めた。好中球頻粒の形成不全を伴う二次顆粒欠損症は表在性膿瘍や肺炎などの化膿性難治牲の感染を繰り返すが、好中球顆粒形成過程の理解や意義についてはなお検討中である。また、成熟好中球の数を制御する機構の一つにアポトーシスが考えられるが、好中球におけるアポトーシスについて、GM-CSFがこれを抑制することなどが明らかになっている。

研究成果

• [文献書誌] Kanegasaki,S.: "Superoxide generating system in phagocytes and B lymphocytes." BioFactors 5. 5(in press). (1996)
• [文献書誌] Yu,D.,S.Imajoh-Ohmi,K.Akagawa and S.Kanegasaki: "Suppression of superoxide-generating ability during differentiation of monocytes to dendritic cells." J.Biochem.119. 23-28 (1996)
• [文献書誌] Aoshima,M.,H.Nunoi,M.Shimazu,S.Shimizu,O.Tatsuzawa,R.T.Kanney,and S.Kanegasaki: "Two Exon Skipping Due to a Point Mutation in p67-phox-deficient Chronic Granulomatous Disease." Blood. 88. 1841-1845 (1996)
• [文献書誌] Yagisawa,M.A.Yuo,M.Yonemaru,S.Imajoh-Ohmi,S.Kanegasaki,Y.Yazaki and F.Takaku: "Superoxide release and NADPH oxidase components in mature human phagocytes:Correlation between functional capacity and amount of functional proteins." Biochem.Biophys.Res.Commun.228. 510-516 (1996)
• [文献書誌] Ito,T.,R.Nakamura,H.Sumimoto,K.Takeshige and Y.Sakaki: "An SH3 domain-mediated interaction between the phagocyte NADPH oxidase factors p40phox and p47phox." FEBS Lett.385. 229-232 (1996)
• [文献書誌] Fukuda,T.,S.Kitagawa,E.Azuma,A.Yuo,N.Kawamata,T.Miki,S.Hirosawa,N.Aoki: "Treatment with granulocyte colony-stimulatin a factor for pneumonia in a patient with a variant form of X-linked chronic granulomatous disease." Haematology. 55. 63-64 (1996)