難治性感染症を繰り返す先天性食細胞機能異常症の解析

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08307007
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 金ケ崎 士郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10012767)
• 研究分担者: 布井 博幸 熊本大学, 医学部, 助教授 (50218260) ; 小宮山 淳 信州大学, 医学部, 教授 (50020798) ; 北川 誠一 大阪市立大学, 医学部, 教授 (50133278) ; 仙道 富士郎 山形大学, 医学部, 教授 (80091833) ; 小林 邦彦 北海道大学, 医学部, 教授 (60091451)
• キーワード: 慢性肉芽腫症 / 好中球 / gp91-phox / p47-phox / 活性酸素 / βアクチン / 好酸球 / 食細胞

研究概要

慢性肉芽腫症CGDではその好中球は刺激しても活性酸素を産生できず、そのための殺菌能の欠如が重篤な感染症を繰り返す。本研究班の主要メンバーにより、本邦の220名にのぼる患者の実体が把握され、出生20-25万人に1人の割合でみられることや、25歳を越えると極端に患者数が減少することなどが明らかにされた。患者の変異遺伝子解析については北海道大学医学部小児科、東京大学医科学研究所、長崎大学熱帯病学研究所、同医学部小児科、熊本大学医学部小児科で進められた。この結果いずれの遺伝子型においても解析が進み、gp91-phox欠損については20例以上について各種の変異が決定された。特筆に値するのはスーパーオキシド産生系が好酸球にのみ発現している患者が見いだされたことで、このことからこの系の発現は好中球、単球(マクロファージ)、Bリンパ球と好酸球とでは異なることが明らかになった。一方、p47-phox欠損については本邦の患者の総てが1ケ所の2ヌクレオチド欠出変異であることが明らかになり、該当するイントロン-エキソンの部位にホットスポットが見いだされた。この疾患の遺伝子治療の次世代のベクターとして、in vivoで選択可能なbicistroicベクターを開発された。CGD以外の食細胞機能異常症では、βアクチンの異常症の解析に発展が見られた。この他、好中球が正常な付着能・走化能を欠く例として白血球粘着不全症があるが、この疾患は付着蛋白を欠くため、末梢血中に好中球は増加するが血管外には遊走出来ず、組織内に好中球が集積せず膿形成もない。この粘着にはMac 1が関係するが、この依存性細胞接着を制御する新しいGPIアンカー糖タンパク質が見いだされ、その詳細が研究された。

研究成果

• [文献書誌] Iwata,M.: "Drug-selected complete restoration of superoxide generation in Epstein-Barr virus-transtormed B cells from p47-phox-deficient chronic granulomatous disease patients using a bicistronic retrovirus vector encoding a human multidrug resistance gene (MDR1) and the p47-phox gene" Hum.Genet.103. 419-423 (1998)
• [文献書誌] Saeki,K.: "Cooperative simulatrory effects of tumor necrosis factor and granulocyte-macrophage colony-simulating factor on the particular respiratory burst acticvity in human neutrophils : Synergistic priming effect on concanavalin A-induced response,no interactive priming effect on the chemotactic peptide-induced response and additive inggering effect" Int.J.Hematol.68. 269-278 (1998)
• [文献書誌] Funayama,H.: "Human monocyte-endothelial cell interaction induces platelet-derived growth factor expression" Cardiovasc.Res.37. 216-224 (1998)
• [文献書誌] Agematsu,K.: "Absence of IgD-CD27 (+) memory B cell population in X-linked hyper-IgM syndrome" J.Clin.Inv.102. 853-860 (1998)
• [文献書誌] Ma,F.: "Establishment of a GM-CSF-dependent megakaryoblastic cell line with the potential to differentiate into an eosinophilic lineage in response to retinoic acids" British J.Haemat.100. 427-435 (1998)
• [文献書誌] Hata,K.: "Arionic amphiphle-independent activation of the phagocyte NADPH oxidase in a cell-free system by p47 phox and p67 phox,both in C terminally truncated forms.Implication for regulatory Src homology 3 domain-mediated interactions" J.Biol.Chem.273. 4232-4236 (1998)
• [文献書誌] Nakamura,R.: "The PC motil: a novel and evolutionanity conserved sequence involved in interaction between p40phox and p67phox,SH3 domain-containing cytosotic factors of the phagocyte NADPH oxidase" Eur.J.Biochem.251. 583-589 (1998)
• [文献書誌] Mizuki,K.: "Functional modules and expression of mouse p40(phox) and p67(phox),SH3-domain-containing proteins involved in the phagocyte NADPH oxidase complex" Eur.J.Biochem.251. 573-582 (1998)
• [文献書誌] Suzuki,S.: "PU.1 as an essential activator for the expression of gp91(phox) gene in human peripheral neutrophils,monocytes,and B lymphocytes" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 95. 6085-6090 (1998)