ヒスタミン・システムの分子神経薬理学的研究:代謝酵素、トランスポーター、H3受容体をターゲットとして

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08407005
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 渡邉 健彦 東北大学, 医学部, 教授 (70028356)
• 研究分担者: 倉増 敦朗 東北大学, 医学部, 助手 (90302091) ; 山内 広平 岩手医科大学, 医学部, 助教授 (20200579) ; 大津 浩 東北大学, 医学部, 講師 (60250742) ; 谷内 一彦 東北大学, 医学部, 教授 (50192787)
• キーワード: ヒスタミン / ヒスタミン・トランスポーター / ヒスタミンH_3受容体 / ヒスチジン脳炭酸酵素 / ヒスタミンN-メチル基転移酵素

研究概要

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本年度の研究において、最も進展したのはヒスタミンの合成酵素であるヒスチジン脱炭酸酵素(HDC)遺伝子ノックアウト(-/-)マウスに関するのものであったのでこれについて報告する。相同組み替え法により作成した-/-マウスは、雌雄比も1:1であり、胎児死はなく、生育状況、肉眼的にも異常を認めなかった。野生型(+/+)、-/-マウスの各臓器、特に、胃、脳のHDC活性とヒスタミン含量を測定した。-/-マウスのHDC活性は、胃、脳では、+/+マウスのそれぞれ、1.3、7.3%であった。一方、ヒスタミン含量は、-/-マウスの胃、脳では、+/+マウスのそれぞれ、0.4、15%であった。従って、このヒスタミンの由来として、ヒスタミンが腸管から吸収される可能性を考えた。市販のマウス餌(日本農産、ラボMRブリーダー)のヒスタミン含量は、14.6ng/gであったので、ヒスタミン量を低下させた餌(0.276ng/g)を調製した。こ餌を5日間投与すると、-/-マウスの脳のヒスタミン含量は、普通食投与マウスのそれの78%に低下した。この餌に15mg/gのヒスタミンを添加したものを投与したところ、ヒスタミン含量は、約3倍になっていた。即ち、ヒスタミンが、腸管から吸収され、視床下部、最終野など血液脳関門の疎なところから入るものと思われる。12時間の明暗周期下に飼育し、自発運動の日内リズムを測定したところ、-/-マウスにおいては、夜間の行動量が減少していた。このことは、ヒスタミンは、生体内では覚醒アミンとして働いているという古くからの仮説を支持するものである。メタンフェタミン1mg/kgを腹腔内投与し、自発運動量を測定すると、-/-マウスでは+/+マウスに比して増加し、かつその持続時間も延長していた。このことはヒスタミンは、覚醒剤の急性運動促進効果を抑制するというこれまでの行動薬理学的結果と一致する。

研究成果

• [文献書誌] A.Kuramasu: "Mast cell/basophil-specific transcriptional regulation of human L-histidine decarboxylase gene expression by CpG methylation in the promotor region." J.Biol.Chem.273,47. 31607-31614 (1998)
• [文献書誌] K.Maeda: "Induction of L-histidine decarboxylase in a human mast cell line,HMC-1." Exp.Hematol.26,2. 325-331 (1998)
• [文献書誌] Y.Takeshita: "Histamine modulates high-voltage-activated calcium channels in neurons dissociated from the rat tuberomammillary nucleus." Neuroscience. 87,3. 797-805 (1998)
• [文献書誌] H.Toyota: "Decreased central histamine in amuygdaloid kindling rats." Brain Res.802.1. 241-246 (1998)
• [文献書誌] L.Yanai: "Behavioral characteriztion and amouts of brain monoamines and thir metabolites in mice lacking histamine Hl receptors." Neuroscience,. 87,2. 479-487 (1998)
• [文献書誌] K.Yanai: "Tageting disruption of hsitamine Hl receptors in mice: Behavioral neurochemical characterization" Life Sci.62,13. 1607-1610 (1998)
• [文献書誌] K.Maeyama: "Progress in HPLC-HPCE,Vol.7(Ed.By G.A.Qureshi)" VSP, 65 (1998)
• [文献書誌] K.Onodera: "The Histamine H3 Receptors as Targets for New Drugs." Elsevier, 13 (1998)