| 研究課題/領域番号 |
08407037
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器外科学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
北山 丈二 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (20251308)
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| 研究分担者 |
鶴尾 隆 東京大学, 分子生物学研究所, 教授 (00012667)
名川 弘一 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (80228064)
武藤 徹一郎 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (20110695)
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| 研究期間 (年度) |
1996 – 1999
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| キーワード | 大腸癌 / 遺伝子 / APC / RAS / BCL-2 / Bcl-xL / 化学療法 / p53 / p21 |
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| 研究概要 |
癌の発育過程には、様々な遺伝子変異が関与し、その変異が段階的に蓄積された結果、癌特有の形質を獲得する。しかしながら、実際の臨床で遭遇する癌には、多種多様な遺伝子異常が併存しており、これらの変異が総合的に組み合わされ実際のヒト癌の性質が決定されていると思われる。本研究では、豊富な臨床標本を用い、様々な癌関連遺伝子を総合的に解析し、大腸癌発生機序、大腸がん発生過程、および治療過程におけるアポトーシス機構、さらに大腸癌の放射線療法、化学療法に対する感受性との関連性を総合的に検討した。
1.様々な形態の大腸腺腫、早期大腸癌におけるAPCの変異をK-rasの変異と共に解析した。K-ras codon12の点突然変異は表面陥凹型腺腫(superficial depressed type)では全く認められず、Polypoid型腺種とは明らかに異なっていた。sm浸潤がんについても、non-polypoid type cancerはpolypoid cancerとくらべ有意に低い変異率を示した。一方、APCはsuperficial depressed adenomaはpolypoid adenomaより有意に低い変異率を示したが、non-polypoid type cancerはpolypoid cancerと同等の変異率であり、APCはnon-polypolid pathwayにおいても、polypoid pathwayでいわれている"gate keeper"の役割を果たしていることが推測された。
2.大腸癌細胞株に、Bcl-2,Bcl-xLを遺伝子発現を抑制するアンチセンスオリゴを導入し、その感受性の変化をIn Vitroで検討した。その結果、Bcl-xLを抑制することにより、化学療法の効果を強く促進することが解った。この事実から、Bcl-xLの変化が大腸癌におけるアポトーシス機序の異常と強く関係していることが明らかとなった。
3.放射線感受性については、細胞周期調節因子であるであるp53とp21/WAF-1とともにBcl-2の発現を照射前の生検標本で調べ、それぞれの発現と照射効果について臨床例での検討を行った。その結果、p53の発現が陰性でp21の発現が陽性の場合、照射の効果が著明で、逆にp53の発現が陽性でp21の発現が陰性の場合放射線抵抗性であることが解った
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