膠芽腫に対する新しい治療戦略

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08407044
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 生塩 之敬 熊本大学, 医学部, 教授 (20028583)
• 研究分担者: 竹島 秀雄 熊本大学, 医学部, 助手 (70244134) ; 西 徹 熊本大学, 医学部付属病院, 助手 (00264309) ; 河内 正人 熊本大学, 医学部, 助教授 (70178218)
• キーワード: グリオーマ / MCP-1 / CCR2 / ケモカイン / 単球 / リンパ球 / 転写因子 / プロモーター

研究概要

1) MCP-1受容体(CCR2)発現の分子機構の解明
MCP-1により誘導されるマクロファージの抗腫瘍作用を増強させる方法として、MCP-1受容体(CCR2)の発現を上昇させるメカニズムを分子生物学的に解析した。CCR2は、その近位プロモーター(-89/+118)にあるオクタマー配列とC/EBP結合配列にそれぞれ転写因子Oct-1,C/EBPファミリーが結合することで活性化を受けることを突き止めた。様々なサイトカインで単球性白血病細胞を刺激し、発現への影響を調べたが、明らかに転写レベルを上昇させる刺激はなく、むしろPMAなどで著しい低下を認めた。刺激に対する反応に必要な領域は、先述した近位プロモーターであった。
2) MCP-1反応性単球の生体内再分布の検討
前もって分離したラット単球を蛍光色素でラベルし、これをMCP-1産生腫瘍を移植した別の個体に戻すと、確かに一部の細胞が腫瘍内に浸潤している像が認められた。ただ、ほとんどは網内系にトラップされ、ごく僅かの細胞が到達するのみで、これを治療に応用するためにはより効率の良い移行を目指す改良が必要である。
3) リンパ球特異的CCケモカインの発現
また、膠芽腫の腫瘍局所に頻度は少ないながらも、リンパ球が集積する症例があることより、最近クローニングされたリンパ球特異的CCケモカインの発現を解析した。8種類のケモカインの中でLARCの発現を認め、特にリンパ球の浸潤の多い例で高い発現を認めた。一般的に悪性グリオーマにおいては多数のマクロファージの浸潤をみとめるが、リンパ球の割合は低く、これが腫瘍免疫の不完全さの原因となっている可能性があり、特異的リンパ球を浸潤させることにより脳腫瘍免疫を増強させる因子として今後さらに解析を進める予定である。

研究成果

• [文献書誌] Yukitaka Ushio: "Chemotherapy for oligodendroglioma and glioma contaning oligodendroglioma components." Critical Reviews in Neurosurgery. 8. 19-24 (1998)
• [文献書誌] Hideo Nakamura: "Identification of a human homolog of the Drosophila neuralized gene within the 10q25.1 malignant astrocytoma deletion region." Oncogene. 16. 1009-1019 (1998)
• [文献書誌] Masao Matsutani: "Combined chemotherapy and radiation therapy for central nervous system germ cell tumors:preliminary results of a phase II study of the Japanese Pediatric Brain Tumor Study Group." Neurosurgery Focus. 5(1). 1-5 (1998)
• [文献書誌] Shigeo Yamashiro: "Intradermal Injection of Monocyte Chemattractant protein-1 Induces Emigration and Differentiation of Blood Monocytes in Rat Skin." International Archives of Allergy and Immunology. 115. 15-23 (1998)
• [文献書誌] Hiroshi Kimura: "Basic fibroblast growth factor stimulates phosphorylation of CCAAT/enhancerbinding protein δ by activation of mitogen-activated protein kinase." Biomedical Reserarch. 19. 65-75 (1998)
• [文献書誌] Hideo Takeshima: "Loss of merlin-p85 protein complex in NF2-related tumors." International Journal of Oncology. 12. 1073-1078 (1998)
• [文献書誌] Yukitaka Ushio: "Ventriculolumber perfusion of 3-[(4-amino-2-methyl-5-pyrimidiny1)-methyl]-1-(2-chloroethyI)-1-nitrosourea hydrochloride for subarachnoid dissemination of gliomas." Journal of Neuro-Oncology. 38. 207-212 (1998)
• [文献書誌] Toru Nishi: "Prognostic significance of the MIB-1 labeling for patient with cranioparyngioma." International Journal of Molecular Medicine. 3. 157-161 (1999)
• [文献書誌] Yukitaka Ushio: "Preliminary observation for a new treatment in children withranial yolk sac tumor or embryonal carcinoma." Journal of Neurosurgery. 90. 133-137 (1999)
• [文献書誌] Keizo Yamamoto: "Cloning and Fanctional Characterization of the 5'-flanking Region of the Human Monocyte Chemoattractant Protein-1 Receptor(CCR2)Gene." The Journal of Biological Chemistry. 274. 4646-4654 (1999)