プロスタグランジン:生物活性分子機構

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08408023
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 鈴木 正昭 岐阜大学, 工学部, 教授 (90093046)
• 研究分担者: 細谷 孝充 岐阜大学, 工学部, 助手 (60273124) ; 根岸 学 京都大学, 薬学部, 助教授 (60201696)
• キーワード: プロスタグランジン / プロスタサイクリン / 15R-TIC / 受容体 / 中枢神経系 / 抗腫瘍性PG

研究概要

本研究代表者らが独自に案出した3成分連結PG合成法を駆使して、PG受容体探索子の分子設計に用いる基本PG骨格の高効率合成法を確立することができた。本研究者らは既に、プロスタサイクリン人工類縁体であるイソカルバサイクリンのω側鎖部の系統的な構造修飾により、中枢神経系である視床部位のPGI_2受容体に強く結合する受容体探索分子(15R-TIC)の開発に成功してる。15R-TICは延髄孤束核(nucleus tractus solitarius,NTS)に分布する末梢型PGI_2受容体とは結合せず、中枢神経系である視床部位(thalamus)の受容体に強く結合する。これらの結果から、中枢神経系に特異的に発現する新規なプロスタサイクリン受容体の存在を証明した。研究分担者の細谷はこの受容体タンパク質捕獲のための光親和性標識リガンドを設計し、その合成にも成功した。現在、この新規受容体の生理機能の解明を目的とした生化学実験が進行中である。一方、研究代表者の鈴木は、抗腫瘍性プロスタグランジンの人工類縁体であるΔ^7-PGA_1メチルエステルの大量合成法を確立すると供に、これらPGの細胞内挙動の化学的シミュレーションを行い、癌細胞の薬剤耐性に直結するPG細胞外排出機構がグルタチオンによる抱合反応と、GS-Xポンプと呼ばれる膜タンパク質による抱合体の細胞外輸送であることを明らかにした。また、共同研究者である根岸らはポイントミューテーション手法に基づくPGI_2受容体タンパク質の人工変異体の作成と、探索分子との構造活性相関を検討している。以上、本年度の研究は概ね計画通りに遂行できた。

研究成果

• [文献書誌] K.Akimaru: "Cell Growth Inhibition by Antitumor Prostaglandin and Its Modulation by MRP/GS-X Pump." Eicosanoids and Other Bioactive Lipids in Cancer,Inflammation,and Radiation Injury. (印刷中).
• [文献書誌] M.Suzuki: "Chemical Implications for Anti-Tumor and Anti-Viral Prostaglandins : Reaction of Δ^7-Prostaglandin A_1 and Prostaglandin A^1 Methyl Esters with Thiols." J.Am.Chem.Soc.,. (印刷中).
• [文献書誌] K.Akimaru: "Induction of MRP/GS-X Pump and Cellular Resistance to Anticancer Prostaglandins." Cytotechnology. 19. 221-227 (1996)
• [文献書誌] H.Takechi: "A Novel Subtype of the Prostacyclin Receptor Expressed in the Central Nervous System." J.Biol.Chem.271. 5901-5906 (1996)
• [文献書誌] M.Suzuki: "(15R)-16-m-Tolyl-17,18,19,20-tetranorisocarbacyclin : A Stable Ligand with High Binding Affinity and Specificity for a Prostacyclin Receptor in the Central Nervous System." Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35. 334-336 (1996)