プロスタグランジン:生物活性分子機構

1998 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 08408023
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物有機科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 鈴木 正昭 岐阜大学, 工学部, 教授 (90093046)
• 研究分担者: 細谷 孝充 岐阜大学, 工学部, 助手 (60273124) ; 根岸 学 京都大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (60201696)
• 研究期間 (年度): 1996 – 1998
• キーワード: プロスタグランジン / 受容体 / IP_2 / 15R-TIC / △^7-PGA_1メチルエステル / GS-Xポンプ

研究概要

本研究では多数のプロスタグランジン(PC)受容体特異的探索分子を設計・合成し、PGの生物活性の分子機構の解明に成功した。まず、中枢神経系のPGI_2受容体に強く結合する受容体探索分子(15R-TIC)の開発に成功し、脳内に新規プロスタサイクリン受容体(IP_2)が存在することを証明した。また、15R-TICのトリチウム標識体を活用して中枢型IP_2受容体の局所分布の視覚化に成功した。さらに、IP_2受容体タンパク質解析のための光親和性標識リガンドの合成にも成功した。続いて、高速メチル化反応を開発して15R-TICの^<11>C含有PETトレーサーの合成に成功し、生きた赤毛ザルの脳PET画像撮影を行って、IP_2受容体が視床および線条体などの中枢神経系に特異的に分布することを明らかにした。抗腫瘍性△^7ーPGA_1メチルエステルに関する研究では、同PGがサイクリンキナーゼ阻害剤であるp21タンパク質の産生を特異的に誘導し、その結果、細胞周期をG_1期で停止させるという分子機構を明らかにした。また、抗腫瘍性PGによるストレスタンパク質Bipの誘導作用を明らかにし、抗腫瘍性PGの細胞内局在を解析して同PGがERに集積すること、またこの集積がストレスタンパク質BiPの誘導作用と相関していることを明らかにした。また、立体科学に着目した分子設計により、代謝に安定でかつ活性および持続性の高い抗腫瘍性プロスタグランジンを創製することに成功した。さらに、癌細胞のPG耐性機構が膜タンパク質であるGS-Xポンプによる細胞外輸送であることなどを明らかにし、その阻害剤の開発にも成功した。この阻害剤と抗腫瘍性PGとの併用による新たな耐性克服法を確立した。

研究成果

• [文献書誌] H.Takechi et al: "A Novel Subtype of the Prostacyclin Receptor Expressed in the Central Nervous System."J.Biol.Chem.. 271. 5901-5906 (1996)
• [文献書誌] M.Suzuki et al: "(15R)-16-m-Tolyl-17、18、19、20-teranorisocarbacyclin : A Stable Ligand with High Binding Affinity and Specificity for a Prostacyclin Receptor in the Central Nervous System."Angew.Chem.、Int.Ed.Engl.. 35. 334-336 (1996)
• [文献書誌] K.Akimaru et al: "Induction of MRP/GS-X Pump and Cellular Resistance to Anticancer Prostaglandins."Cytotechnology. 19. 221-227 (1996)
• [文献書誌] M.Suzuki et al: "Chemical Implications for Antiumor and Antiviral Prostaglandins : Reaction of △^7-Prostaglandin A_1 and Prostaglandin A_1 Methyl Esters with Thiols."J.Am.Chem.Soc.. 119. 2376-2385 (1997)
• [文献書誌] K.Akimaru et al: "Cell Growth Inhibition by Antitumor Prostaglandin and Its Modulation by MRP/GS-X Pump."Advances in Experimental Medicine & Biology. 407. 387-391 (1997)
• [文献書誌] M.Suzuki et al: "Rapid Coupling of Methyl Iodide with Aryltributylstannanes Mediated by Palladium Compiexes : A General Protocol for the Synthesis of ^<11>CH_3-Labeled PET Tracers."Chem.Eur.J.. 3. 2039-2042 (1997)
• [文献書誌] M.Suzuki et al: "△^7-Prostaglandin C_1 : A Primary Metabolite of Antiumor △^7-Prostaglandin A_1 in the Sera."Tetrahedron. 53. 17009-17014 (1997)
• [文献書誌] M.Bjorkman et al: "Synthesis of ^<11>C/^<13> C-Labelled Prostacyclins."Acta Chem.Scand.. 52. 635-640 (1998)
• [文献書誌] M.Tanikawa et al: "Potent Prostaglandin A_1 Analogs That Suppress Tumor Cell growth through Induction of p21 and Reduction of Cyclin E."J.Biol.Chem.. 273. 18522-18527 (1998)
• [文献書誌] M.Suzuki et al: "Rational Design of Antitumor Prostaglandins with High Biological Staboloty."J.Med.Chem.. 41. 3084-3090 (1998)
• [文献書誌] T.Haradahira et al: "Synthesis of a F-18 Labeled Analog of Antitumor Prostaglandin △^7-PGA_1Methyl Ester using p-[^<18>F]Fluorobenzylamine."Radiat.Isot.. 49. 1551-1556 (1998)
• [文献書誌] S.Takahashi et al: "Localization of a cyclopentencne prostaglandin to the endoplasmic reticulum and induction of Bip mRNA."Biochem.J.. 335. 35-42 (1998)
• [文献書誌] T.Ishikawa et al: "Anti-cancer-prostaglandin-induced cell-cycle arrst and its modulation by an inhibitor of the ATP-dependent glutathione S-conjugate export pump (GS-X pump)."Biochem.J.. 336. 569-576 (1998)
• [文献書誌] T.Ishikawa et al: "A New Aspect on Glutathione-Associated Biological Function of MRP/GS-X Pump and Its Gene Expression."Cytotechnology. 27. 81-93 (1998)
• [文献書誌] T.Satoh et al: "Prostaglandin J_2 and Its Metabolites Promote Neurte Outgrowth Induced by Nerve Growth Factor in PC12 Cells."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 258. 50-53 (1999)
• [文献書誌] K.Furuta et al: "Molecular Design of Glutathione-derived Biochemical Probes targeting the GS-X Pump."Tetrahedron. 55. 7529-7540 (1999)