活性酸素シグナルによる細胞の制御

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08408028
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 谷口 直之 大阪大学, 医学部, 教授 (90002188)
• 研究分担者: 鄭 文玉 大阪大学, 医学部, 助手 (60252657) ; 東山 繁樹 大阪大学, 医学部, 助手 (60202272) ; 鈴木 敬一郎 大阪大学, 医学部, 助手 (70221322) ; 藤井 順逸 大阪大学, 医学部, 助教授 (00222258)
• キーワード: 活性酸素種 / 抗酸化剤 / アポトーシス / 糖尿病性合併症 / グリケーション / 増殖因子 / 3-デオキシグルコソン / シグナル伝達

研究概要

老化や糖尿病合併症の原因と考えられているグリケーションの病態生化学的研究を行い、特に、その初期反応生成物の解析と酸化的ストレスから生体を防御する抗酸化酵素系に及ぼす影響について検討した。その結果、フルクトースをはじめとした還元糖に長く曝された細胞ではアポトーシスが起こりやすいことが判った。一方、グリケーション反応の中間体であり、強い細胞毒性を有する3-デオキシグルコソンならびにメチルグリオキサールが特定の細胞にアポトーシスを誘導することを明らかにした。フルクトースとタンパク質の反応によって生じる中間体(フルクトース化リジン)に対する抗体を作成した。この抗フルクトース化リジン抗体を用いて、特にポリオール代謝径路の活性の高いラットのレンズでクリスタリンがフルクトース化されていることを確認した。更に、グリケーション反応中間体によるヘパリン結合性上皮増殖因子(HB-EGF)の誘導機構と平滑筋増殖との関連について検討した。メチルグリオキサールならびに3-デキオシグルコソンは平滑筋細胞に作用させた際にHB-EGFの発現を誘導した。これらの中間体は細胞内過酸化物の量を増加させるので、抗酸化剤のN-アセチルシステンを投与したところ、その発現誘導が抑制された。このことから、HB-EGFの発現誘導には活性酸素種が関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] N.Taniguchi: "γ-glutamyl transpeptidas:catalytic mechanism and gene expression." Adv.Enz.Reg.72. 239-278 (1997)
• [文献書誌] Y.Ihara: "Overexpression of N-acetlyglucosaminyltransferase III disrupts the tyrosine phosphorlation of Trk with resultant signaling dysfunction in PC12 cells treated with nerve growth factor." J.Biol.Chem.272. 9629-9634 (1997)
• [文献書誌] E.Miyoshi: "Membrane-anchored heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor acts as a tumor survival factor in a hepatoma cell line." J.Biol.Chem.272. 14349-14355 (1997)
• [文献書誌] W.Che: "Selective induction of heparin-binding epidermat growth factor-like growth dactor by methylglyoxal and 3-deoxyglucosone in rat aortic smooth muscle cells." J.Biol.Chem.272. 18453-18459 (1997)
• [文献書誌] M.Asahi: "The oxidation of selenocysteine is involved in the inactivation of glutathione peroxidase by nitric oxide donor." J.Biol.Chem.272. 19152-19157 (1997)
• [文献書誌] H.Kaneto: "Expression of HB-EGF during pancreas development:a potential role of PDX-1 in the transcriptional activation." J.Biol.Chem.272. 29137-29143 (1997)