サイトカイン研究のための遺伝子改変マウスライブラリーの作製

1998 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 08408037
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩倉 洋一郎 東京大学, 医科学研究科, 教授 (10089120)
• 研究分担者: 須藤 カツ子 東京大学, 医科学研究科, 教務職員 (50126091) ; 浅野 雅秀 東京大学, 医科学研究科, 助手 (50251450) ; 松澤 昭雄 東京大学, 医科学研究科, 教授 (50012745)
• 研究期間 (年度): 1996 – 1998
• キーワード: トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス / IL-1α / IL-1β / IFN-γ / IL-6 / HTLV-I / 関節リウマチ

研究概要

1.炎症や免疫応答において重要な役割を果たすと考えられている、IL-1α、IL-1β、IL-1α/β、IL-1レセプターアンタゴニスト、およびIFN-γの遺伝子欠損マウスを作製することに成功した。
2.IL-1欠損マウスを用い、IL-1が末梢だけでなく中枢で発熱やグルココルチコイドの分泌制御に重要な役割を果たしていることを明らかにした。この結果は、IL-1が生体の恒常性の維持に主要な役割を果たしていることを示唆する。
3.IL-1レセプターアンタゴニスト欠損マウスは、関節リウマチによく似た自己免疫性の関節炎を発症することを明らかにした。この結果は、IL-1が免疫系の恒常性維持にも重要な役割を果たしていることを初めて示したものであり、ヒトの関節リウマチの原因の1つとして、IL-1系の異常が考えられることを示唆した。
4.関節リウマチの発症機構を、我々が独自に開発したHTLV-Iトランスジェニックマウス関節炎モデルを用いて検討し、IL-1およびIL-6が病態形成に重要な役割を果たしていることを明らかにした。この結果は、関節リウマチの治療に1つの示唆を与えるものである。
5.同じく、IFN-γ欠損マウスを用い、肝炎の発症にIFN-γが大きな役割を果たしていることを明らかにした。
6.多くの研究者との共同研究により、Mycobacteria、マウス肝炎ウイルス、Helicobacterpylori、Babesia、HSV-1、Toxoplasma、Lieshmaniaなど種々の感染症におけるIFN-γの役割を検討し、重要な役割を果たしていることを示した。また、サイトカインネットワークにおける役割を検討した。
7.IL-1についても、炎症や、HIV、マラリア、Leishmaniaなどの感染における役割を検討し、このサイトカインが病態形成に重要であることを示した。

研究成果

• [文献書誌] Horai、R.: "Development of chronic inflammatory arthropathy resembling rtheumatoid arthritis in IL-1 receptor antagonist-deficient mice."J.Exp.Med.. 191. 313-320 (2000)
• [文献書誌] Kotani、M.: "Involvement of autoimmunity against type II collagen in the development of arthritis in mice transgenic for the human T cell leukemia virus type I tax gene."Eur.J.Immunol.. 29. 54-64 (1999)
• [文献書誌] Saijo、S.: "Bone marrow derived cells are responsible for the development of auto-immume arthritis in HTLV-I transgenic mice and those of normal mice can suppress the disease."J.Immunol.. 163. 5700-5707 (1999)
• [文献書誌] Habu、K.: "The HTLV-I-tax gene is responsible for the development of both inflammatory polyarthropathy resembling rheumatoid arthritis and non-inflammatory ankylotic arthropathy in transgenic mice."J.Immunol.. 162. 2956-2963 (1999)
• [文献書誌] Shimada、S.: "Generation of polymeric immunoglobulin receptor-deficient mouse with marked reduction of secretory IgA."J.Immunol.. 163. 5367-5373 (1999)
• [文献書誌] Hyodo、Y.: "Interleukin 18 upregulates perforin-mediated NK activity without increasing perforin mRNA expression by binding to constituively expressed IL-18R."J.Immunol.. 162. 1662-1668 (1999)
• [文献書誌] Tsuji、H.: "Alleviation of lipopolysaccharide-induced acute liver injury in Propionibacterium acnes-primed interferon γ deficient mice with a concomitant reduction of tumor necrosis factor-α、interleukin-12 and interleukin-18 production"J.Immunol.. 162. 1049-1055 (1999)
• [文献書誌] Igarashi、I: "Roles of CD4+ T cells and IFN-γ in protective immunity against Babesia microti infection in mice."Infection and Immunity. 67. 4143-4148 (1999)
• [文献書誌] Kobayashi、M: "Toxoplasma gondii : difference of invasion into tissue of digestive organs between susceptible and resistant stran and influence of IFN-γ in mice inoculated with the cyst per orally."J.Parasitology. 85. 973-975 (1999)
• [文献書誌] Sawai、N.: "The role of interferon-γ in Helicobacter pylor-induced gastric inflammatory responses in a mouse model."Infection and Immunity. 67. 279-285 (1999)
• [文献書誌] Kawakami、K: "Induction of lympocytic inflammatory changes in the lung interstitium by human T lymphotropic virus type I."Am.J.Respir.Crit.Csre Med. 160. 995-1000 (1999)
• [文献書誌] Tagawa、Y: "Bimpdal rple of endogenous interleukin-6 in concanavalin A-induced hepatitis in mice."J.Leukocyte Biology. 67. 90-96 (2000)
• [文献書誌] Hino、A.: "Interferon-γ primimg is not critical for IL-12 production of murine spleen cells."Cytokine. 12. 12-20 (2000)