脳内ニューロステロイドの生合成制御機構と作用機構に関する研究

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08454265
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 筒井 和義 広島大学, 総合科学部, 教授 (20163842)
• 研究分担者: 古川 康雄 広島大学, 理学部, 助教授 (40209169) ; 山崎 岳 広島大学, 総合科学部, 助手 (30192397) ; 小南 思郎 広島大学, 総合科学部, 教授 (10106776)
• キーワード: 脊椎動物 / 脳 / ニューロン / プルキンエ細胞 / ニューロステロイド / プレグネノロン / シトクロームP450scc / 学習と記憶

研究概要

これまでの研究により、高等脊椎動物である哺乳類や鳥類の脳がコレステロールをもとにプレグネノロンやその硫酸エステルなどのニューロステロイドを合成することを明らかにしている。本研究では、脳内ニューロステロイドの生合成機構を生化学的、分子生物学的に解析した。まず、脳内で活発にプレグネノロンとその硫酸エステルを合成する細胞は小脳皮質ニューロンのプルキンエ細胞と同定された。プルキンエ細胞には、プレグネノロンを合成する酵素であるシトクロームP450sccが多く存在しており、この酵素の発現はプルキンエ細胞が分化する新生期にはすでに認められた。その後成熟期にかけてこの酵素の発現量には大きな変動はなかった。また、プルキンエ細胞にはプレグネノロンからプロジェステロンを合成する酵素、3βHSDも存在することが新たに見いだされた。P450sccと異なり、3βHSDの発現は思春期にのみ認められた。本研究ではさらに、プルキンエ細胞で合成されるニューロステロイドの作用機構を電気生理学的に解析した。その結果、プルキンエ細胞から傍分泌されたプレグネノロン硫酸エステルは、プルキンエ細胞とシナプスで結ばれているGABAニューロン[抑制性伝達物質のγアミノ酪酸(GABA)を有するニューロン]の活動を高めることが見いだされた。従って、プレグネノロン硫酸エステルは、このシナプスにおいて情報伝達を修飾するものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] 筒井和義: "新しい概念の脳内分子、ニューロステロイド-その発見と今後の展望-(総説)" 比較生理生化学誌. 13. 3-13 (1996)
• [文献書誌] D. Li: "An oviposition-inducing peptides: Isolation, localization, and function of avian galanin in the quail oviduct." Endocrinology. 137. 1618-1626 (1996)
• [文献書誌] Y. Azumaya: "Localization of galanin and its binding sites in the quail brain." Brain Res.727. 511-517 (1996)
• [文献書誌] K. Tsutsui: "Demonstration, localization, and development of galanin receptors in the quail oviduct." J.Exp. Zool.(In press). (1997)
• [文献書誌] T. Kotegawa: "Inhibitory role of opioid peptides in the regulation of aggressive and sexual behaviors in male Japanese quails." J. Exp. Zool.(In press). (1997)
• [文献書誌] M. Takase: "Inhibitory role of prolactin in the down-regulation of testicular follicle-stimulating hormone receptors in mice." J. Exp. Zool.(In press). (1997)
• [文献書誌] S. Kominami: "Reconstitution of the steroidogenic pathway from cholestrol to aldosterone in liposome membranes." Biochim. Biophys. Acta. 1301. 199-206 (1996)
• [文献書誌] T. Yamazaki: "15-Lipoxygenase metabolite(s) of arachidonic acid mediates adrenocorticotropin action in bovine steroidogenesis." Endocrinology. 137. 2670-2675 (1996)
• [文献書誌] T. Yamazaki: "Successive reactions catalyzed by cytochrome P450." Keio J. Med.45. S57 (1996)
• [文献書誌] T. Sakaki: "Molecular engineering study on electron transfer from BADPH-P450 reductase to rat mitochondrial P450c27 in microsome." J. Biol. Chem.271. 26209-26213 (1996)
• [文献書誌] Q. Jiang: "Expression and zonal distribution of CYP2D16 in guinea pig adrenal cortex: Relationship to xenobiotic metabolism." Molecular Pharmacology. 49. 458-464 (1996)
• [文献書誌] K. Tsutsui: "P450scc in the brain. In Perspectives in Avian Endocrinology." Journal of Endocrinology Ltd., Ed by R. Etches & S. Harvey (in press), (1997)
• [文献書誌] K. Tsutsui: "Neurosteroids in the avian brain. In Frontiers in Environmental and Metabolic Endocrinology." Burdwan Publication Ltd., Ed by S. K. Maitra (in press), (1997)
• [文献書誌] T. Yamazaki: "Kinetic analysis of successive reactions catalyzed by cytochromes P45017α, lyase and P45011β." Springer-Verlag Ltd., Ed by Y. Ishimura (in press), (1997)