| 研究概要 |
一般に、体内で合成されるヘムの3/4は造血組織におけるヘモグロビンの補欠分子族としての利用されていると考えられている。このような造血組織におけるヘム合成調節は、造血系の転写因子により調節されており、その律速酵素が赤血球型δ-アミノレブリン酸合成酵素(ALAS-E)である。本酵素の先天異常はX染色体性鉄芽球性貧血(XLSA)と呼ばれている。
我々は、XLSAの一症例を解析しその先天異常を明らかにした。本症例において見い出されたアミノ酸異常は酵素の活性異常を伴わなかったが、ミトコンドリア輸送後の成熟酵素の分子量に異常が認められた。本先天異常は酵素蛋白のプロセシング部位よりはるかに下流に存在しており、ミトコンドリア膜透過とプロセシングが同時に起きると考えればこのような現象は有りえない。従って、本酵素においては膜透過の後に(あるいは蛋白構造の形成に伴って)プロセシングが起きていると考えられる(Furuyama et al.,1997)。
また、我々は本酵素を介して合成されるヘムが赤血球系転写因子の一つであるNF-E2を介して赤血球分化に影響を与えているという現象を既に報告しているが、最近、その詳細な機構を解析し、この転写活性化にはRasーRst-MAPキナーゼが関与していること、NF-E2(p45)のN末側に活性化ドメインが存在し、MAfK(p18)のロイシンジッパー領域に仰制ドメインが存在することを明らかにした(Nagai et al.,1998)。
一方に、一般的δーアミノレブリン酸合成酵素(ALAS-N)遺伝子においてはNFkB確認配列が負の調節に関与していることを見い出している。
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