| 研究課題/領域番号 |
08457079
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
実験病理学
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| 研究機関 | 国立医薬品食品衛生研究所 |
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研究代表者 |
井上 達 国立医薬品食品衛生研究所, 安全性生物試験研究センター・毒性部, 部長 (50100110)
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| 研究分担者 |
平林 容子 国立医薬品食品衛生研究所, 安全性生物試験研究センター・毒性部, 主任研究官 (30291115)
高木 篤也 国立医薬品食品衛生研究所, 安全性生物試験研究センター・毒性部, 主任研究官 (00179417)
広瀬 明彦 国立医薬品食品衛生研究所, 安全性生物試験研究センター・総合評価研究室, 主任研究官 (90228833)
佐々木 秀樹 横浜市立大学, 医学部・小児科, 助教授 (50106316)
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| 研究期間 (年度) |
1996 – 1998
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| キーワード | P53欠失マウス / サイトカイン / TGFβ / 骨髄造血前駆細胞 |
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| 研究概要 |
本研究は、培養造血幹細胞および高増殖性造血幹細胞(HPP-CFU)におけるサイトカイン依存性の増殖制御に対するTGFβとp53の関与をあきらかにすることを目的にしており、平成8および9年度では、野生型およびp53欠失マウスより得られた高増殖性造血幹細胞に対してin vitroでTGF-βを添加し、p53欠失マウスではTGF-βによるコロニー形成の抑制効果が、(rmMPO刺激によるコロニー形成を除いては)弱くなっていること、また、ヘテロ欠失マウスにおいては、TGF-βのHPP-CFU抑制効果曲線が野生型とホモ欠失との中間であることを明らかにし、TGF-βによる高増殖性造血幹細胞の増殖抑制シグナル伝達には、p53依存性と非依存性の両方の存在を示めした。平成10年度はTGF-βのHPP-CFU抑制効果に対するアポトーシス機構の介在について検証するため、各種インヒビターの影響を検討した。インヒビターとして、caspaseインヒビターであるz-DEVDとMEKインヒビターであるPD98059を、野生型およびp53欠失マウス由来のHPP-CFUにTGF-βと共に添加した。両インヒビターは共に、野生型およびp53欠失マウスにおけるTGF-βのHPP-CFU抑制効果を抑制したが、両インヒビターの抑制効果は、TGF-βを添加しない場合のコロニー数を減少させた結果によるもので、TGF-βに感受性の高いコロニーの生成を阻害した結果とも考えられた。しかし、TGF-βによるHPP-CFU抑制効果は、アポトーシスやMAPkinase系と深くかかわっていることが示されると共に、P53欠失マウスでは、caspaseやMAPkinaseカスケードに非依存的なHPP-CFUコロニー形成が増強されていることが示唆された。
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