| 研究課題/領域番号 |
08457103
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
免疫学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
新井 賢一 東京大学, 医科学研究所, 教授 (00012782)
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| 研究分担者 |
佐藤 憲子 東京大学, 医科学研究所, 助手 (70280956)
渡辺 すみ子 東京大学, 医科学研究所, 助手 (60240735)
正井 久雄 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (40229349)
横田 崇 東京大学, 医科学研究所, 客員教授 (50134622)
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| 研究期間 (年度) |
1996 – 1998
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| キーワード | T細胞 / サイトカイン / T細胞サブセット / 転写因子 / 核移行 / NFAT / GATA-3 / 染色体構造制御 |
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| 研究概要 |
NFATの機能解析
TCR刺激によるサイトカイン等の免疫制御遺伝子の発現誘導において、転写因子NFATは重要な役割を果たす。我々はNFATファミリーを構成するヒト、マウスNFATp/c/xを単離後、特にNFATxを対象にそのドメイン解析を行った。この結果DNA結合、AP-1との会合はRel相同ドメインが、カルシニューリン(CN)依存性の制御はN末端ドメインが担うことを見い出した。N末端ドメインのより詳細なマッピングがら、細胞内局在に関与するCRIを含む複数のドメインを特定し、その変異によりCN非依存性活性化能を有する変異体を作成した。さらにC末端ドメインの解析においては、他のNFATファミリーでも保存される転写活性化ドメインを見い出した。一方NFATの生理的機能では、NFATxが高発現する胸腺細胞でNFATp/c/xの分布を検討し、胸腺細胞の分化過程でこれらが異なる発現制御を受け、DP期にはNFATxが選択的にDNA結合活性を構成することを示し、NFATがT細胞の初期分化にも重要な役割を果たす知見を得た。
T細胞サブセット特異的サイトカイン産生制御
Th2特異的に発現しその機能において重要なサイトカインであるIL-4,IL-13は、染色体上で近接して発現する。またIL-4は近位プロモーター単独の機能では十分な発現が保証されず、より高位の制御機構が示唆された。我々はT細胞クローン、およびTCRトランスジェニックマウス由来のナイーブT細胞を用いたTh1/Th2/のin vitro分化系を用いた解析で、IL-4とIL-13各遺伝子座の間にTh2細胞特異的なDNasel hypersensitive siteを同定し、この出現がTh2への分化に従い新たに誘導されることを示した。また、IL-5プローターの解析において、GATA-3がth2特異的なIL-5遺伝子の発現に重要であることを見い出した。
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