抗原特異的免疫寛容の人為的導入法に関する解析

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08457109
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 助教授 (30182306)
• キーワード: LFA-1 / ICAM-1 / CD80 / CD86 / IL-12 / CD40 / CD95 / 免疫寛容

研究概要

1.同種移植心に対する寛容は、抗LAF-1/ICAM-1投与では主にアロクラスI反応性CD8陽性T細胞の不活化によるのに対し、抗CD80/CD86抗体投与の場合にはアロクラスII反応性CD4陽性T細胞の不活化及びTh2偏向によることが示された。
2.抗LFA-1/ICAM-1あるいは抗CD80/CD86の投与により導入された同種移植心に対する寛容は、IL-2、IL-12あるいはCD80遺伝子を発現させたドナー型腫瘍の移植によっても解除されずかなり安定であることが示された。
3.抗CD80/CD86抗体の投与により骨髄移植後の急性GVHDの発症が阻止され、寛容が成立した。
4.抗LFA-1/ICAM-1抗体の若年期における短期投与によって、NODマウスにおける自己免疫性糖尿病発症の永続的阻止が可能であった。
5.抗ラットCD80、CD86抗体の作製に成功し、種々の移植、自己免疫疾患モデルでの効果を検討している。
6.抗IL-12抗体の投与により実験的自己免疫性ブドウ膜炎の発症が阻止され、その後のchallengeにも抵抗性の寛容が成立した。これはTh2型のサプレッサーの誘導によることが示された。
7.IL-12antagonistであるIL-12p40遺伝子の導入により同種移植筋芽細胞の拒絶が抑制され、抗CD80/CD86抗体との併用により相乗的に生着が延長された。
8.ジストロフィン欠損mdxマウスにジストロフィンを有する正常筋芽細胞を移植するとジストロフィン自身が抗原となって拒絶が起こることを明らかにし、同定した抗原ペプチドを用いてジストロフィンに対する免疫寛容を導入すると生着が延長することを示した。
9.ヒト及びマウスFasリガンドに対する抗体の作製に成功し、皮下や腹腔内の局所で産生されるFasリガンドは好中球の浸潤、活性化を誘起する起炎性サイトカインであることを示した。
10.マウスCD40及びCD40リガンドに対する抗体を作製し、CD40リガンドとCD40の相互作用がFas依存性のB細胞の除去、あるいはマクロファージや樹状細胞からのIL-12の産生に重要であることを示した。

研究成果

• [文献書誌] Yagita,H.: "CD95 ligand in graft rejection." Nature. 379. 682 (1996)
• [文献書誌] Bashuda,H.: "Specific acceptance of cardiac allografts after treatment with antibodies to CD80 and CD86 in mice." Transplant.Proc.28. 1039-1041 (1996)
• [文献書誌] Kato,K.: "Local production of the p40 subunit of interleukin 12 suppresses T-helperl-mediated immune responses and prevents allogeneic myoblast rejection." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 93. 9085-9089 (1996)
• [文献書誌] Moriyama,H.: "Induction of tolerance in murine autoimmune diabetes by transient blockade of LFA-1/ICAM-1 pathway." J.Immunol.157. 3737-3743 (1996)
• [文献書誌] Saito,K.: "Effect of CD80 and CD86 blockade and anti-IL-12 treatment on mouse acute graft-versus-host disease." Eur.J.Immunol.26. 3098-3106 (1996)
• [文献書誌] Seino,K.: "Antitumor effect of locally produced CD95 ligand." Nature Med.3 (in press). (1997)