| 研究課題/領域番号 |
08457196
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経内科学
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
太田 成男 日本医科大学, 老人病研究所, 教授 (00125832)
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| 研究分担者 |
石橋 佳朋 日本医科大学, 老人病研究所, 助手
紙野 晃人 日本医科大学, 老人病研究所, 助手 (40307955)
麻生 定光 日本医科大学, 老人病研究所, 助教授 (70167914)
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| 研究期間 (年度) |
1996 – 1998
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| キーワード | ミトコンドリア / tRNA / ミトコンドリア脳筋症 / アポトーシス / 遺伝子治療 / Fas / Bcl-2ファミリー / Bax |
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| 研究概要 |
ミトコンドリア脳筋症のようにミトコンドリアDNA変異が原因であるときは、核遺伝子の遺伝子治療のように正常遺伝子を導入しても治療効果をあげることは難しい。そこで、正常mtDNAを導入して遺伝子治療をおこなうというよりも、変異mtDNAが蓄積している細胞を除去することによってミトコンドリア脳筋症の治療することを考えた。変異mtDNAが蓄積して、酵素活性が低下する筋線維と正常mtDNAが比較的多い筋線維が混在している場合、その変異mtDNAが蓄積している筋線維のみを特異的に除去できれば補償的に他の正常ミトコンドリアに富む細胞の増殖が期待される。アポトーシスを介在する蛋白であるFasの遺伝子にミトコンドリア機能低下を感受する領域があることを見い出した。つぎに、Differential DisplayによってmtDNA欠失株で発現が増加する遺伝子を検索するとDNAリガーゼとDNA修復酵素の一種であることが判明した。さらに、新規遺伝子がクローニングされた。これらの遺伝子を解析することによって、ミトコンドリア機能低下のシグナルが判明すると思われる。アポトーシスを制御する因子にアミノ酸配列が類似したBcl-2ファミリー蛋白群があり、Bcl-xL蛋白の立体構造を決定し、その機能を類推した。また、アポトーシスを誘導しかつ他の因子にその効果を阻害されない蛋白ΔBaxの作成に成功した。MELASの原因である変異ヒトtRNALeu(UUR)をはじめて精製し、その塩基構造を決定した。正常tRNA遺伝子3243変異、3271変異とも共通にアンチコドンの第一文字の塩基が修飾されていないことを発見した。
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