| 研究概要 |
DNAプローブを用いたin situ hybridizationと同様の特異的結合反応をin vivoでも実現すれば,がん細胞の遺伝子レベルでの性状に関する情報を,体外から核医学診断装置で評価する道が開かれる.具体的には,放射性アイソトープ(RI)標識アンチセンスオリゴヌクレオチド(DNA)を体内投与し,その放射能局在をγカメラで評価する.この方法は,アンチセンス薬剤のデリバリィを画像で確認できることにもつながる.そのためには,イメージングに適したRIをオリゴマーと安定に結合させる標識方法が必要である.フォスフォロチオエ-ト結合のアンチセンスDNAを利用する方法を当初予定したが,標識率およびin vivoでの安定性を十分に保つことができないと判明した.この結果,異なるアプローチを余儀なくされたため,アンチセンスDNAをpeptide nucleic acid(PNA)に変更し,ペプチド標識体の検討に着手した.一方,オリゴマーのような低分子化合物の標識体は,血中クリアランスが著しく早く,そのため腫瘍への絶対的集積量が制限されることが明らかとなった.そこで,腫瘍の血行動態の改善を計り,標識体の腫瘍へのデリバリィを向上させる方法を試みた.ヒト大腸癌LS-180移植ヌードマウスにおいて,アンギオテンシン-IIによる昇圧操作に基づく腫瘍血流増加作用およびキニナーゼ阻害剤(エナラプリル)による血管透過性亢進作用を検討した.アンギオテンシン-IIによる昇圧作用は,0.5-2mg/kg/minの範囲において投与量依存性を示し,2mg/kg/minの投与量において,最も良好な腫瘍集積改善効果が得られ、30mgのエナラプリル投与によって最適の腫瘍血行動態改善が得られた.この操作により,RI標識アンチセンス分子の正常組織分布を変えることなく,高い腫瘍集積を維持しえるものと考えられた.
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