|
白血病細胞におけるテロメア機能構造の変化とその病態との関連を明らかにするために、白血病細胞のテロメア長とテロメレース活性とを検討した。
正常人の抹消血有核細胞のテロメア長を測定したところ、おおむね検体の由来する個体の年齢と相関して減少することを見いだした。しかし、調べられた最も高齢の98歳の正常人でも、平均テロメア長は約6kbを示し、正常個体の示すテロメア長には下限があることが示唆された。一方、慢性骨髄性白血病(CML)と急性骨髄性白血病(AML)では、患者の年齢に関わらずいずれも、正常人が示す下限値よりも短いテロメア長を示した。
テロメレース活性を定量的かつ高感度で測定するために、我々はstretch PCR assayと呼ぶ方法を独自に開発した。テロメレース活性は正常細胞ではほとんど検出されなかったが、CMLの芽球転化後やAMLの再発例など、予後の悪い悪性化傾向の強い症例で特徴的に著しい活性が認められた。
以上の検討から、短いテロメア長と強いテロメレース活性の二条件がそろうことは、悪性腫瘍の予後が悪いことを占う診断上の価値があることが示唆された。一方、逆に、この二条件が悪性腫瘍の進化の原動力となることを提唱した「テロメア・クライシス」モデルを発表した。テロメア・クライシスモデルでは、テロメアの短小化による染色体の癒合と切断、活性化テロメレースによる異常染色体末端のテロメア機能の修復が、異常染色体の出現を可能にすると考える。本モデルに従えば、テロメレース阻害剤の開発により、悪性腫瘍進行例における特徴的な高いテロメレース活性を阻害することができれば、これまでの抗腫瘍療法では治療が困難であった進行性の難治癌に有効である可能性がある。
|
