染色体転座関連遺伝子の造血器細胞の分化・増殖における役割

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08457282
• 研究機関: 愛知県がんセンター
• 研究代表者: 瀬戸 加大 愛知県がんセンター, 化学療法部, 部長 (80154665)
• 研究分担者: 中村 栄男 愛知県がんセンター, 研究所, 研究員 (80180363) ; 鏡味 良豊 愛知県がんセンター, 研究所, 研究員 (30270721) ; 城 達郎 愛知県がんセンター, 化学療法部, 研究員 (70280807)
• キーワード: リンパ腫 / 造血器腫瘍 / cyclin D1 / BCL1 / BCL2 / BCL6 / MLL / MALTリンパ腫

研究概要

造血器細胞において染色休転座切断点領域遺伝子は腫瘍化のみならず、造血器細胞の分化、増殖に重要な役割を果たしている。本研究の目的は、我々が単離解析してきた転座切断点領域遺伝子を中心に、これらの遺伝子の正常造血器細胞の分化、増殖における機能を明らかにすることである。本年度の成果として、乳児白血病、治療関連白血病に関与するMLL遺伝子について、これまで発現が困難であったt(9;11)白血病型キメラMLLについて、発現誘導ベクターにより、細胞株に導入しその発現誘導に成功した。また、MLL転座に関与するすべてのキメラ遺伝子に共有されている領域についても発現ベクターを構築し(分断型MLL)、発現誘導可能な細胞株も樹立した。これらを用いて、キメラ蛋白、分断型蛋白の発現により制御される遺伝子を検討したところ、Hox a7,Hox b7,Hox c9遺伝子が発現抑制されることが明らかになった。本実験系を用いて、遺伝子発現差異検出法であるDlfferential display法、RDA法などを用い、新しいMLL遺伝子異常の標的遺伝子を探索しつつある。
悪性リンパ腫の約半数を占めるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBL)は二次濾胞以降の分化段階の腫瘍で、複数の疾患群を含んでいると考えられている。DLBLを細胞表面マーカーで3群に分け、BCL1(cyclin Dl)、BCL2,BCL6遺伝子の再構成並びに免疫染色で検討し、細胞表面マーカーによるグループ化で、臨床的に有意義な疾患群を形成することを示した。これは、DLBL発生母細胞はB細胞の分化段階が異なっていることを示唆する。また、DLBLと分化段階がほぼ一致するMALTリンパ腫のt(11;18)転座に関与する18q21転座切断点領域を約200kbまで限定し、新しい転座切断点領域遺伝子を探索しつつある。

研究成果

• [文献書誌] Kimura,N.et al.: "Importance of T-Cell Receptor γ/δ-Chain Gene Analysis on CD7+ and CD56+ Myeloid/Natural Killer Cell Precursor Acute Leukemia." Blood. 91. 2622-2624 (1998)
• [文献書誌] Hosokawa,Y.et al.: "A small deletion at the 3'-untranslated region of cyclin D1/PRAD1/BCL1 oncogene in a patient with chronic lymphocytic leukemia." Int.J.Cancer. 76. 791-796 (1998)
• [文献書誌] Harada,S.et al.: "Microsatellite instability is rare in the clinical course of myelodysplastic syndrome studied with DNA from fresh and paraffin-embedded tissues." J.Cancer Res.Clin.Oncol.124. 231-235 (1998)
• [文献書誌] Kitazawa,J.et al.: "Progression from myelodysplastic syndrome with monosomy 7 to acute monoblastic leukemia with MLL gene rearrangement." Int.J.Hematol.67. 23-26 (1998)
• [文献書誌] Takizawa,J.et al.: "Expression of the TCL1 gene at 14q32 in B-cell malignancies but not in adult T-Cell leukemia" Jpn.J.Cancer Res.89. 712-718 (1998)
• [文献書誌] Taji,H.et al.: "Growth inhibition of CD20 positive B lymphoma cell lines by IDEC-C2B8 anti-CD20 monoclonal antibody." Jpn.J.Cancer Res.89. 748-756 (1998)
• [文献書誌] Kubonishi,I.et al.: "Translocation(10;11)(p13;q13)and MLL gene rearrangement in a case of AML(M5a) with aggressive leukemia cutis." Cancer Genet.Cytogenet.104. 28-31 (1998)
• [文献書誌] Tamura,A.et al.: "Molecular cytogenetic delineation of the breakpoint at 18q21.1 in a NHL cell line(Karpas 1106) derived from mediastinal B-cell lymphoma." Int.J.Cancer. 78. 100-105 (1998)
• [文献書誌] Akao,Y.et al.: "Antisense oligodeoxyribonucleotide against the MLL-LTG19 chimeric transcript inhibits cell growth and induces apoptosis in cells of an infantile leukemia cell line carrying the t(11;19)chromosomal" Cancer Res.58. 3773-3776 (1998)
• [文献書誌] Kagami,Y.et al.: "Establishment of an IL-2 dependent cell line derived from “nasal-type" NK/T-cell lymphoma of CD2+,sCD3-,CD3_+,CD56+ phenotype and associated with the Epstein-Barr virus." Brit.J.Haematol.103. 669-677 (1998)
• [文献書誌] Joh,T.et al.: "Establishment of an inducible expression system of chimeric MLL-LTG9 protein and inhibition of Hox a7,Hox b7 and Hox c9 expression by MLL-LTG9 in 32Dc13 cells." Oncogene. 18. 1125-1130 (1999)
• [文献書誌] Akagi,T.et al.: "Molecular Cytogenetic Delineation of the Breakpoint at 18q21.1 in Low-Grade B-Cell Lymphoma of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue." Genes,Chrom.& Cancer. (印刷中).