腎尿路性器癌の制癌剤耐性とその克服に関する研究

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08457425
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 内藤 誠二 九州大学, 医学部, 助教授 (40164107)
• 研究分担者: 小藤 秀嗣 九州大学, 医学部, 助手 (80294940) ; 古賀 寛史 九州大学, 医学部, 助手 (20271108)
• キーワード: 抗癌剤耐性 / 多剤耐性 / シスプラチン / MDR1 / MRP / GST-π / 腎細胞癌 / 膀胱癌

研究概要

Glutathione(GSH)濃度の亢進、glutathione S-transferase π(GST-π)mRNAの発現亢進がcisplatin耐性の機序として明らかにされた膀胱癌cisplatin耐性株を用いて、GSH生成の律速酵素であるγ-GCSを抑制するbuthionine sulfoximine(BSO)によるcisplatin耐性克服の可能性について検討した。その結果、BSOを10-100μMの濃度で併用することによってcisplatin感受性の著明な増強がみられた。グルタチオン関連酵素が関与するcisplatin耐性膀胱癌ではBSOをmodulatorとすることによってcisplatin耐性が克服される可能性が示された。
耐性遺伝子の発現パターンが異なる3つの腎細胞癌株(KPK1、SN12C、NKK1)を用いて、新しく合成されたimidazothizole誘導体(N276-compounds)による抗癌剤感受性増強効果について検討した。Multidrug resistance 1(MDR1)およびMRP(multidrug resistance-associated protein)mRNAの発現亢進がみられたNKK1はMRPmRNAだけが発現亢進していたSN12Cや両遺伝子の発現がみられなかったKPK1に比べて、ADMやVBLにより高度の耐性を示したが、N276-compoundsの併用により著明な感受性の増強がみられ、そのレベルは最も感受性株(KPK1)のレベルにまで達した。これらのN276-compoundsはin vivoにおいて副作用が少なく将来、腎癌の化学療法への応用が期待される。

研究成果

• [文献書誌] Naito S,et al.: "Establishment and characterization of two human bladder cancer cell lines." Human cell. 9(1). 49-56 (1996)
• [文献書誌] Naito S,et al.: "Establishment of two human renal cell carcinoma cell lines with different chemosensitivity." Human Cell. 9(2). 101-108 (1996)
• [文献書誌] Hisano T,et al.: "Increased expression of T-platin gene in cisplatin-resistant human cancer cells:identification by mRNA differential dysplay." FEBS Letters. 397. 101-107 (1996)
• [文献書誌] Kotoh S,et al.: "Enhanced expression of gamma-glutamylcysteine synthetase and glutathione-S-transferase genes in cisplatin-resistant bladder cancer cells with multidrug resistance." J.Urol.157(3). 1054-1058 (1997)
• [文献書誌] 内藤誠二・他: "泌尿器癌診断の最近の進歩 遺伝子診断" 癌の臨床. 42(11). 1199-1208 (1996)
• [文献書誌] 長谷川周二・他: "副腎皮質癌の1例-抗癌剤耐性を含めた検討-" 西日泌尿. 59(2). 132-135 (1997)
• [文献書誌] 長谷川周二・他: "膀胱癌における抗癌剤耐性遺伝子の発現と耐性獲得" 西日泌尿. 58(4). 331-336 (1996)
• [文献書誌] Naito S,et al.: "Prophylactic intravesical instillation chemotherapy against recurrence after a transurethral resection of bladder cancer:a randomized controlled trial of doxorubicin plus verapamil versus doxorubicin alone." Cancer Chemother.Pharmacol.(in print). (1998)