邦産創薬資源植物を利用するカンプトテシン類の化学的生物学的生産研究

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08457578
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 相見 則郎 千葉大学, 薬学部, 教授 (30009170)
• 研究分担者: 斉藤 和季 千葉大学, 薬学部, 教授 (00146705) ; 北島 満里子 千葉大学, 薬学部, 助手 (60195261) ; 高山 廣光 千葉大学, 薬学部, 助教授 (90171561)
• キーワード: アカネ科 / Ophiorrhiza pumila / 再生植物 / 毛状根 / Camptothecin / アルカロイド / 9-β-D-Glucosyloxycamptothecin / キラル合成

研究概要

(1)チャボイナモリOphiorrhiza pumila再生植物体並びに毛状根の二次代謝産物
再生植物体からは、Camptothecinをはじめカンプトテシン関連アルカロイド計6種と他の既知化合物9種を得るとともにメタノールエキスのn-BuOH分画より新規アルカロイドである9-β-D-Glucosyloxycamptothecinを単離した。毛状根固型培養体からは、3(S)-,3(R)-Deoxypumilosideなどのアルカロイド計4種、アントラキノンなど3種を得た。また毛状根液体培養体からは、Camptothecinをはじめとしたカンプトテシン関連化合物計4種とアントラキノンなど6種を単離した。さらに毛状根からは新規カンプトテシノイドと考えられる化合物を極微量であるが単離し構造解析を行っている。
(2)チャボイナモリ再生植物体より得られた新規カンプトテシノイドの合成
再生植物体より単離した新規アルカロイド、9-β-D-Glucosyloxycamptothecinの合成を行った。A環部は、3-Nitrophenolの2位にReimer-Tiemann反応によりアルデヒド基を導入した後、Acetobromoglucoseと縮合、ニトロ基を還元して三段階で合成した。CDE環部については、Camptothecinと同じ20S配置となるキラルな既知化合物を用い、3級アルコールをAcCl中室温にてアセチル化して導いた。続いてA環部とCDE環部をdryMeOH中AcOH存在下加熱還流し、Friedlander縮合体である9-β-D-Glucosyloxycamptothecin pentaacetateを得た。本合成品のスペクトルデータは、天然品より誘導した化合物と完全に一致し、これにより、糖と20位の絶対配置(D-glucose,20S)を含めて新規カンプトテシノイドの構造を決定した。更に脱アセチル化し9-β-D-Glucosyloxycamptothecinに導いた。

研究成果

• [文献書誌] M.Kitajima: "Isolation and Partial Synthesis of 3(R)- and 3(S)-Deoxypumiloside;Structural Revision of the Key Metabolite from the Camptothecin Producing Plant,Ophiorrhiza pumila." Tetrahedron Lett.38・24. 4255-4258 (1997)
• [文献書誌] H.Takayama: "Deeper Insights into the Stereostructure of Strictosamide Tetraacetate and Methylalangiside Tetraacetate,the Key Refference Molecules in Monoterpenoid Indole-and Isoquinoline Glucoalkaloids." Chem.Pharm.Bull.45・7. 1231-1233 (1997)
• [文献書誌] M.Kitajima: "Constituents of Regenerated Plants of Ophiorrhiza pumila;Formation of a New Glyco-camptothecin and predominant Formation of (3R)-Deoxypumiloside over (3S)-Congener." Tetrahedron Lett.38・52. 8997-9000 (1997)
• [文献書誌] H.Takayama: "Synthesis of New Class of Camptothecin Derivatives,the Long-Chain Fatty Acid Esters of 10-Hydroxy-camptothecin,as a Potent Prodrug Candidate,and their In Vitro Methabolic Conversion by Carboxylesterases." Bioorg.Med.Chem.Lett.8・5. 415-418 (1998)
• [文献書誌] M.Kitajima: "Anthraquinones from Ophiorrhiza pumila Tissue and Cell Cultures." Phytochem.43. in press (1998)
• [文献書誌] M.Kitajima: "Synthesis and Absolute Configuration of 9-β-D-glucosyloxycamptothecin,a New Gluco Camptothecin Isolated from Ophiorrhza pumila regenerated plants." J.Chem.Soc.Perkin Trans.l. (in press). (1998)