医薬品創製を指向する新反応モードの開発研究

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08457585
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 長尾 善光 徳島大学, 薬学部, 教授 (40027074)
• 研究分担者: 佐野 茂樹 徳島大学, 薬学部, 助手 (20226038)
• キーワード: マロン酸エステル / カスケード反応 / ピロリノン / カテプシン / 酵素阻害 / アレニルケトン / ベンゾアゼピン / アンジオテンシン

研究概要

以前われわれはジエチルα-アルキニルマロン酸ジエステル(DAM)体を1NKOHと処理することにより加水分解・脱炭酸反応が進行しカテプシンB、Lの酵素反応を阻害する共役アレニルエステル体が構築されるユニークなカスケード反応について報告している。今回、酵素認識部位としてジペプチドL-IIe-L-Proを有するDAM誘導体を合成し1NKOHと処理したところ期待通りのカスケード反応が進行しα,β-不飽和γ-ラクタムである新規なピロリノン誘導体の合成に成功した。本化合物はカテプシンBを特異的に阻害することが明らかとなり、免疫抑制を基盤とする抗炎症剤合成開発のシ-ド化合物として期待している。次いで、潜在的活性種共役アレニルケトンを経由する新しい5→7環拡大反応を基盤として、ヒドロキシプロパルジルイソインドリノン類のベンゾアゼピン誘導体への変換を行った。フェニル置換共役エンジインのモノリチウムアセチリド体とケトマロン酸ジエチルエステルを反応させて得た生成物の三級水酸基をメチル化後含水エタノール中触媒量のKOH水溶液と処理したところ、マイヤース型ビラジカル反応が進行しアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト用のビフェニル誘導体の構築に成功した。更に、アミノチアジアゾール誘導体のアミノ基を選択的にトリフルオロアセチル化した後、ビフェニルメチル化すると選択的にチアジアゾール環内のN原子と反応することを見出した。本反応は血圧降下剤として有望な新規なアンジオテンシンII受容体アンタゴニストの開発に寄与した。

研究成果

• [文献書誌] Terukage Hirata: "A Facile Synthesis of 2-Acylimino-3-biphenylmethyl-1,3,4-thiadiazoline Derivatives" Heterocycles. 44・1. 133-138 (1997)
• [文献書誌] Terukage Hirara: "Acyliminothiadiazoline Derivatives:New,Highly Potent,and Orally Active Angiotensin II Receptor Antagonists" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6・13. 1469-1474 (1996)
• [文献書誌] Masayuki Shibuya: "Cycloaromatization of Enediyne Model Compounds via a Reaction Cascade Triggered by Hydrolysis of the α-Alkynylmalonates" Tetrahedron Letters. 37・6. 865-868 (1996)
• [文献書誌] Yoshimitsu Nagao: "Syntheses and Reactions of the Diethyl α-Alkynylmalonates Involving the Generation of Conjugated Allenyl Esters as the Latent Active Species:A New Approach to the Development of Cysteine Proteinase Inhibitors" Tetrahedron Letters. 37・6. 861-864 (1996)
• [文献書誌] Yoshimitsu Nagao: "Ring Enlargement Reaction of 3-Hydroxy-3-propargylisoindolin-1-ones:A New Synthetic Method for the 2-Benzazepine-1,5-diones" Tetrahedron Letters. 37・3. 393-396 (1996)