血液脳関門の薬物排出輸送機能制御分子設計

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08457619
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 寺崎 哲也 東北大学, 薬学部, 教授 (60155463)
• 研究分担者: 細谷 健一 東北大学, 薬学部, 教務職員 ; 武仲 尚治 東北大学, 薬学部, 助手 (70006344)
• キーワード: 血液脳関門 / 脳 / 膜輸送 / 排出輸送 / ドラッグデリバリー / Brain Efflux Index法 / 有機アニオン輸送系 / P-糖蛋白

研究概要

血液脳関門には分子量500以上の分子の透過性を制限するという分子篩仮説が提唱されてきたが、分子量809の蛍光試薬BCECF-AMの血液脳関門透過速度を測定したところオクタノール-水分配係数から予測される値にほぼ一致した。したがって、分子量500以上の分子も受動拡散で脳へのデリバリーが可能であることが分かった。脳への移行性が低いアジドチミジンとジデオキシイノシンの脳内動態を解析したところ血液脳関門から排出されることが脳移行性が低い主因であり、この排出過程は有機アニオン輸送系であることが示唆された。有機アニオンの基質としてパラアミノ馬尿酸の血液脳関門透過過程を解析したところ、排出方向選択的であった。この排出速度は飽和性を示したことから担体輸送系であることが示唆された。さらに、塩基性で分子量が500以下のキニジンをP-糖蛋白modulatorのPSC833と併用したところ血液脳関門透過速度は約10倍増加した。Mdr1a遺伝子欠損マウスにおける血液脳関門透過速度は正常マウスの約30倍であったことから、キニジンは血液脳関門のmdr1aで排出されることが分かった。以上の結果から、酸性薬物ではパラアミノ馬尿酸などの腎臓排泄型の分子は血液脳関門から排出される可能性が高いこと、分子量500以下でもP-糖蛋白の基質は血液脳関門排出輸送系で認識され脳への移行性は低くなることが明らかになった。現在、GABAや酸性アミノ酸などの神経伝達物質を認識する排出輸送系が血液脳関門で機能しているという結果が得られており、これらの分子認識特性を今後検討する予定である。

研究成果

• [文献書誌] Tomoko hirohashi: "In vivo and in vitro evidence for nonrestricted transport of 2',7'-bis(2-carboxyethl)-5(6)-carboxyfluorescein tetraacetoxymethyl ester at the blood-brain barrier" J.Pharmacol.Exp.Ther.280(2). 813-819 (1997)
• [文献書誌] Katsuko Takasawa: "In vivo evidence for carrier-mediated efflux transport of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 2',3'-dideozyinosine across the blood-brain barrier via a probenecid-sensitive transport system" J.Pharmacol.Exp.Ther.281(1). 369-375 (1997)
• [文献書誌] Katsuko Takasawa: "Distributed model analysis of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 2',3'-dideoxyinosine distribution in brain tissue and cerebrospinal fluid" J.Pharmacol.Exp. Ther.282(3). 1509-1517 (1997)
• [文献書誌] Hiroyuki Kusuhara: "P-glycoprotein mediates the effllux of quinidine across the blood-brain barrier" J.Pharmacol.Exp. Ther.283(2). 574-580 (1997)
• [文献書誌] Atsuyuki Kakee: "Selectve brain to blood efflux transport of para-aminohippuric acid across the blood-brain barrier : In vivo evidence by use of the brain efflux index method" J.Pharmacol.Exp.Ther.283(3). 1018-1025 (1997)
• [文献書誌] 寺崎哲也: "血液脳関門と薬物の脳内分布" ヒューマンサイエンス. 8(6). 18-21 (1997)