低毒性・高持続性経口抗糖尿病治療薬バナジウム錯体の開発研究

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08457622
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 桜井 弘 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (30065916)
• 研究分担者: 岡 茂範 長瀬産業株式会社, 社員 (10268097) ; 安井 裕之 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (20278443) ; 田和 理市 京都薬科大学, 薬学部, 講師 (80142587) ; 金森 寛 富山大学, 理学部, 教授 (00019001)
• キーワード: バナジウム / バナジル錯体 / 糖尿病 / インスリン様作用 / 一酸化窒素 / IDDM / NIDDM

研究概要

低毒性かつ高持続性の経口抗糖尿病薬としてのバナジウム錯体の開発を目指し、かつ錯体の構造と薬理活性との相関性を探ることを目的として研究した。(1)4価バナジウム(バナジル)を含む多数の錯体を合成し、それらの構造を解析した後、次に(2)インビトロ評価法としてエピネフリンで刺激したラットの脂肪細胞を用いて、バナジル錯体がインスリンと同様に、遊離脂肪酸の放出を抑制するかどうかを調べ、可能性ある錯体を選出し、最後に(3)ストレプトゾトシン(STZ)で誘発したインスリン依存性糖尿病(IDDM)ラットまたはインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)マウスに有望な錯体を腹腔内あるいは経口的に投与して血糖値が正常化するかどうかを検討した。
一連の研究から、ピコリン酸を配位子とするバナジル錯体は優れた作用を示すことを見出した。本バナジル-ピコリネート錯体は経口的に投与しても有効でありかつ体重減少などの毒性を示さないため、医薬品開発のためのリ-ド化合物になりうることが示された。そこで、本錯体をリ-ド化合物として多数の関連化合物を合成し、IDDMラットを用いて検討したところ、バナジル-6-メチルピコリネート錯体が最も有効であることを見出した。本錯覚と異なり、動物の全身に作用するのみならず、膵臓B細胞にも作用してインスリンの合成か分泌のどちらかを促進していることや変異性も示さず、臨床的にも利用可能であることを示唆した。さらに、NIDDMマウスに対しても、血糖正常化作用を示すことが分かった。一方、バナジルイオンによる糖尿病発症の予防効果を検討した。STZを連日投与した後に続けて硫酸バナジルを連回投与すると血糖値の上昇が抑えられることを見出した。この原因を検討したところ、バナジルイオンは糖尿病の発症に伴い産生される腹腔マクロファージからの一酸化窒素(NO)の生成を正常化させることを、新たに見出し、作用機構を提案した。以上の結果に基づいて、バナジウム錯体は、糖尿病の治療および予防作用を持っていることを見出した。

研究成果

• [文献書誌] 桜井 弘: "Vanadyl ion suppresses nitric oxide production from peritoneal macrophages of streptozotocin-induced diabetic mice." Biochem.Biophys Res.Commun.226. 506-511 (1996)
• [文献書誌] 桜井 弘: "Orally active and long-term acting insulin-mimetic vanadyl complex:Bis(picolinato) oxo-vanadium (IV)" Biochem.Biophys Res.Commun.214. 1095-1101 (1995)
• [文献書誌] 桜井 弘: "Mechanism on insulin-like action of vanadyl sulfate:Studies on interaction between rat adipocytes and vanadium compounds." Biol. Pharm. Bull.18. 719-725 (1995)
• [文献書誌] 桜井 弘: "Syntheses, Structures,and Insulin-like Activities of Two Vanadyl Complexes;[VO(GeG)(H_2O)]" Chem. Lett.1998. 9-10 (1998)
• [文献書誌] 桜井 弘: "Insulin-mimetic vanadyl-dithiocarbamate complexes." Inorg. Chim. Acta.(印刷中).
• [文献書誌] 桜井 弘: "Long-term acting and orally active vanadyl-methyl picolinate complex with hypoglycemic activity in streptozotocin-induced diabetic rats." J. Clin. Biochem. Nutr.(印刷中).
• [文献書誌] 桜井 弘: "バイオサイエンスESR(1),(2)" 廣川書店, 520 (1996)
• [文献書誌] 桜井 弘: "元素IIIの新知識" 講談社, 431 (1997)