| 研究課題/領域番号 |
08457622
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医薬分子機能学
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
桜井 弘 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (30065916)
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| 研究分担者 |
岡 茂範 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (10268097)
安井 裕之 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (20278443)
田和 理市 京都薬科大学, 薬学部, 講師 (80142587)
金森 寛 富山大学, 理学部, 教授 (00019001)
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| 研究期間 (年度) |
1996 – 1997
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| キーワード | バナジウム / バナジル錯体 / 糖尿病 / インスリン様作用 / 一酸化窒素 / IDDM / NIDDM |
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| 研究概要 |
低毒性かつ高持続性の経口抗糖尿病薬としてのバナジウム錯体の開発を目指し、かつ錯体の構造と薬理活性との相関性を探ることを目的として研究した。(1)4価バナジウム(バナジル)を含む多数の錯体を合成し、それらの構造を解析した後、次に(2)インビトロ評価法としてエピネフリンで刺激したラットの脂肪細胞を用いて、バナジル錯体がインスリンと同様に、遊離脂肪酸の放出を抑制するかどうかを調べ、可能性ある錯体を選出し、最後に(3)ストレプトゾトシン(STZ)で誘発したインスリン依存性糖尿病(IDDM)ラットまたはインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)マウスに有望な錯体を腹腔内あるいは経口的に投与して曲糖値が正常化するかどうかを検討した。
一連の研究から、ピコリン酸を配位子とするバナジル錯体は優れた作用を示すことを見出した。本バナジル-ピコリネート錯体は経口的に投与しても有効でありかつ体重減少などの毒性を示さないため、医薬品開発のためのリ-ド化合物になりうることが示された。そこで、本錯体をリ-ド化合物として多数の関連化合物を合成し、IDDMラットを用いて検討したところ、バナジル-6-メチルピコリネート錯体が最も有効であることを見出した。本錯体は他の錯体と異なり、動物の全身に作用するのみならず、膵臓B細胞にも作用してインスリンの合成か分泌のどちらかを促進していることや変異原性も示さず、臨床的にも利用可能であることを示唆した。さらに、NIDDMマウスに対しても、血糖正常化作用を示すことが分かった。
一方、バナジルイオンによる糖尿病発症の予防効果を検討した。STZを連日投与した後に続けて硫酸バナジルを連回投与すると血糖値の上昇が抑えられることを見出した。この原因を検討したところ、バナジルイオンは糖尿病の発症に伴い産生される腹腔マクロファージからの一酸化窒素(NO)の生成を正常化させることを、新たに見出し、作用機構を提案した。以上の結果に基づいて、バナジウム錯体は、糖尿病の治療および予防作用を持っていることを見出した。
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