アミロイド前駆体の分泌に関わる情報伝達因子の単離

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08458259
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 石浦 章一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (10158743)
• 研究分担者: 反町 洋之 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (10211327)
• キーワード: アルツハイマー病 / アミロイド / プロテアーゼ / 情報伝達 / プロセシング / 分泌

研究概要

アルツハイマー病患者の脳に沈着しているアミロイドβ蛋白質(Aβ)の生成が、アルツハイマー病の発病の鍵になることが、ここ数年の研究で明らかになっている。本研究は、この前駆体蛋白質(APP)が細胞内のどこで生成されるか、その分泌にどの情報因子が関与しているかを明らかにするものである。
正常の脳ではAβは生成せず、APPはAβの真ん中で切断され細胞外に分泌される。この切断が小胞体またはゴルジ体で行われていることを、小胞輸送阻害物質を用いた検討や、小胞輸送シグナルを欠失させたり付加したりすることによって明らかにすることができた。
本年度は、小胞体移行シグナルであるアデノウイルスE19蛋白質のC末端10残基をAPPのC末端に移設した変異体(APPE19)と、APPのC末端から10残基欠失させただけの変異体(APPdelta10)を作製し、APPの細胞内移行と分泌に及ぼす影響を見たところ、APPE19では分泌量が低下すると共に、小胞体からゴルジ体へ移行してきたAPPが分泌経路をとらずに戻っていくことを明らかにした。一方APPdelta10は、分泌方向に偏った結果が得られた。同様に、リソソーム移行シグナルGYとエンドソーム移行シグナルNPTYを欠失させると、両方ともAPPは分泌方向に偏ることが判明した。
この結果は、細胞内ソーティングシグナルがAPPの代謝を劇的に変化させることを示している。これらの知見をもとに、APPの細胞内での寿命を短くすることによってアルツハイマー病の発病を抑える新しい治療法の可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Ishiura,S.: "Alzheimer's disease and proteineses" in Proteases(V.Turk,ed.). (印刷中). (1998)
• [文献書誌] Ishiura,S.et al.: "Proteases involved in the processing of the Alzheimer's disease amyloid precursor protein." in Proteolysis in Cell Fuuction(V.K.Hopsu-Have,ed.). 507-512 (1997)
• [文献書誌] Ono,Y.et al.: "Deletion of an endosomal/lysosomal target signal promotes the secretion of Alzheimer's disease amyloid precursor protein(APP)" J.Biochem.121. 585-590 (1997)
• [文献書誌] Lee,H.-J.et al.: "Molecular cloning and characterization of a novel tissue-specific calpain predominantly expressed in the digestive tract." Comp.Biochem.Biophys.118B. 539-547 (1997)
• [文献書誌] Kinbara,K.et al.: "Muscle specific calpain,p94,interacts with the extreme C-terminal region of Connectin,a unique region franlced by Two IgC2 motifs." Arch.Biochem.Biophys.342. 99-107 (1997)
• [文献書誌] Sorimachi,H.et al.: "Tissue-specific expression and α-actinin binding properties of the Z-disc titin." J.Mol.Biol.270. 688-695 (1997)