腫瘍組織における血管新生過程のバイオメカニクス

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08458284
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 大島 宣雄 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (50015971)
• 研究分担者: 鎮西 啓子 筑波大学, 基礎医学系, 講師 (30251052) ; 柳 健一 筑波大学, 基礎医学系, 講師 (70239797)
• キーワード: 腫瘍 / 微小循環 / 血管新生 / バイオメカニクス / 腹膜播種性腫瘍 / Hortonの法則

研究概要

腫瘍の増殖や転移には血管新生が重要な役割を果たしている。腫瘍の増殖に伴い、その周辺組織に血管新生が生じ、やがて腫瘍内に新生血管網が形成される。腫瘍の微小循環動態をin vivo に可視化して評価することができれば、病態生理学的な意義だけでなく、化学療法や免疫療法などの腫瘍の治療上に重要な示唆を与えることが期待される。より生理的な条件下に腫瘍の微小循環動態を可視化することを目的とし、我々はラットの腹膜播種性腫瘍モデルを作成した。本研究では本モデルを用いて血管新生の過程の定量的な評価を行うとともに新生血管網の血流動態について評価を試みた。
1.腹膜播種性腫瘍モデル
7週齢のFischer 344雄性ラットの腹腔内に継代培養した同系由来の大腸癌細胞株であるRCN-9(理研細胞銀行)を1×10^7個注入することにより、腹膜播種性腫瘍を形成させた。
2.血管新生の過程の定量的評価
血管新生の過程を定量的に評価するため、腫瘍細胞播種後3〜12日後の腸間膜の血管網をHortonの枝分かれの法則にもとづいて評価した。血管密度の指標となるvascular density index(VDI)は、腫瘍細胞播種後のいずれの時期においても細静脈系において細動脈系よりも大きな値を示した。VDIは細動脈系、細静脈系ともに腫瘍細胞播種後の時間経過とともに増大したが、その増加率は細静脈系においてより大きく、血管新生が細静脈系に優位に生じているものと考えられた。一方、一本の血管が何本の枝を分枝するかの指標となるbifurcation ratio(BR)は、いずれの時期においても細動脈系が細静脈系よりも大きな値を示した。細動脈系においてはBRは全期間でほぼ一定の値を示したのに対し、細静脈系においては時間経過とともに増大した。
3.新生血管網の血流動態の評価
腫瘍の栄養血管の血流動態を評価するため、腸間膜上に観察される新生血管の赤血球流速と血管径を計測した。赤血球流速は、dual-sensor法により計測した。内径10〜50μmの細動脈、10〜70μmの細静脈について血流速度を計測した。血流速度は細動脈では0.5〜20mm/sec,細静脈では0.5〜5mm/secの範囲に分布し、血管径の増大とともに増加する傾向を示した。細静脈では同程度の血管径においては腫瘍播種群において血流速度がより緩徐な傾向を示した。すなわち、同程度の血流量の血管において、腫瘍播種群ではより血管径が太い傾向を示した。この傾向は、腫瘍播種群の中でも、腫瘤から直接流出する細静脈においてより顕著に認められた。

研究成果

• [文献書誌] K.Yanagi and N.Ohshima: "Angiogenic vascular growth in the rat peritoneal disseminated tumor modcl" Microvascular Research. 51(1). 15-28 (1996)
• [文献書誌] T.Suzuki et al.: "Flow visualization of the microcirculation in solid tumor tissues:Intravital microscopic observation of blood circulation by use of a confocal laser scanning microscope" Frontiers of medical and biological cngincering. 7(4). 253-263 (1996)
• [文献書誌] J.David Hellumus et al.: "Simulation of intraluminal gas transport processes in the microcirculation" Annals of Biomedical Engineering. 24(1). 1-247 (1996)
• [文献書誌] N.Ohshima et al.: "The dye/light method to induce platelet thrombus in vivo or in vitro" Microcirculation annual 1996. 12. 20-23 (1996)
• [文献書誌] T.Suzuki et al.: "Leukocyte adhesion to vascular endothelium reduced in the microvasculation of peritoncal disseminated tumors of rats." Microcirculation annual 1996. 12. 199-200 (1996)
• [文献書誌] K.Yaanagi et al.: "Mesenteric microvasculature of peritoneal carcinomatosis is hyperpermeable to circulating macromolecules" Microcirculation annual 1996. 12. 103-104 (1996)
• [文献書誌] N.Ohshima et al.(著者分担): "Intravital near-infrared fluorescence microscopy with indocyanine green to visualize deep tissue microcirculation" Tissue Perfusion and Organ Function Elsevier, 13 (1996)
• [文献書誌] 大島宣雄他(著者分担): "微小循環解析法:血行動態指標の計測と血小板-内皮相互作用の解析法" 実験医学別冊「循環研究プロトコール」羊土社, 5 (1996)