新規な作用機序によるインスリン分泌増強剤の開発と糖尿病治療への実用化

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08557060
• 応募区分: 試験
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 清野 裕 京都大学, 医学研究科, 教授 (40030986)
• 研究分担者: 堀越 大能 三共株式会社, 第一生物研究所, 主任研究員 ; 石田 均 京都大学, 医学研究科, 助教授 (80212893)
• キーワード: 糖尿病 / 膵β細胞 / ATP感受性K^+チャネル / スルフォニルウレア受容体 / インスリン分泌 / ブドウ糖 / パッチクランプ法

研究概要

従来より、インスリン非依存型糖尿病(NIDDM)の経口血糖降下剤として、広くスルフォニルウレア(SU)剤が用いられている。しかしながら、SU剤による治療の困難さとして、多くの症例で長期の服用により糖尿病の悪化とともに血糖降下作用が消失する現象(二次無効と一般的に呼ばれる)の存在が指摘されてきた。そこで、この様な症例においても効果を発揮しうる薬剤を開発する目的で以下の検討を加えた。ブドウ糖によるインスリン分泌機構のなかで、ATP感受性K^+チャネル(K_<ATP>チャネル)は、膵β細胞内での糖代謝機構と細胞膜の脱分極で示される電気的興奮とを結び付ける要の位置にある。SU剤は細胞膜に存在する高親和性の蛋白SU需要体(SUR)に結合し、K_<ATP>チャネルの活性を抑制してインスリン分泌を促進する。一方、K_<ATP>チャネルはこのSURとinward K^+channel(BIR)の少なくとも二つの蛋白の複合体により形成されていることが知られている。また研究代表者らはNIDDM状態下での膵β細胞では細胞内での糖代謝機構に障害が存在し、ブドウ糖によるインスリン分泌不全が生じることを明らかにしてきた。そこでmetabolic unconplerの2,4-dinitrophenol(DNP)を用いて人為的に細胞内に代謝異常を導入したところ、SU剤によるインスリン分泌促進効果の消失とともに、SU剤に対するK_<ATP>チャネル抑制効果の減弱を認めた。一方、Vaugham-Williams分類のIa群に属する抗不整脈剤のcibenzolineは,副作用として低血糖を生じることが知られているが、膵β細胞内での代謝障害時でもインスリン分泌促進効果を示し、K_<ATP>チャネル抑制効果も対照と差を認めなかった。したがって、この薬剤の作用機序を明らかにするとともに、より膵β細胞に特異的に作用する新たなアナログを作製することにより、新規な作用機序を有する警句血糖降下剤を開発できる可能性がある。

研究成果

• [文献書誌] K.Miyamoto,et al.: "Evaluation of retinal microcirculatory alterations in the GK rats a spontaneous model of non-insulin-dependent diabetes." Invest Ophthalmol and Visual Sci. 37(5). 898-905 (1996)
• [文献書誌] S Kato,et al.: "Alterations in basal and glucose-stlmulated voltage-dependent Ca^<2+> channel activities in pancreatic β cells of non-insulin-dependent diabetes mellitus GK rats." J Clin Inbest. 97(11). 2417-2425 (1996)
• [文献書誌] N,Okada,et al.: "Evaluation of cholecystokinin,gastrin,CCK-A receptor,and CCK-B/gastrin receptor gene expressions in gastric cancer." Cancer Letters. 106. 257-262 (1996)
• [文献書誌] T.Taniguchi,et al.: "Expression of ryanodine receptors in a humster pancreatic β sell-derived line(HIT-T15)" Endocrinol Metab. 3. 135-138 (1996)
• [文献書誌] A.Kubota,et al.: "Identificaation of two missense mutations in the GIP receptor gene,a functional study and association analysis with NIDDM : no evidence of association with Japanese NIDDM subjects." Diabetes. 45. 1701-1705 (1996)
• [文献書誌] J.Fujita,et al.: "Elevated erythrocyte sodium-lithium counterrtansport activity correlates with increased intracellular sodium and free calcium-ion concentration in type 2 diabetes." Diatebec Medicine. 13. 53-58 (1996)