多因子疾患の新しい遺伝解析法の開発と応用:糖尿病をモデルケースとして

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08557061
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 応募区分: 試験
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 池上 博司 大阪大学, 医学部, 助手 (20221062)
• 研究分担者: 牧野 進 塩野義製薬(株), 実験動物研究センター, センター長 ; 宮崎 純一 大阪大学, 医学部, 教授 (10200156) ; 倭 英司 大阪大学, 医学部, 助手 (20273667)
• キーワード: 多因子疾患 / 遺伝 / 糖尿病

研究概要

インスリン依存性糖尿病(IDDM)発症遺伝子をモデルケースとして多因子疾患の原因遺伝子の解析の構築を目的とした研究を進めた。IDDMのモデル動物であるNODマウスにおいては第3染色体上に2つの疾患感受性遺伝子(ldd3とldd10)がマップされている。第3染色体中心体側にマップされているldd3の候補遺伝子としてはll2が想定されており、NODではtriplet repeatの回数の違いを含めてコントロールのB10マウスとの塩基配列の違いが報告されている。同じく第3染色体のテロメア側にマップされているldd10の候補遺伝子としてFcgr1が想定されており、NODでは4塩基の欠失の結果、フレームシフトを生じてpremature stop codonが出現する結果、細胞内ドメインが大きく欠損している。ll2のtriplet repeatの回数の違い、およびFcgr1の4塩基欠失を検出するスクリーニング法を今回新たに開発してNOD関連7系統をスクリーニングした結果、NODと同一のアリルを有する系統が各4系統見いだされた。各系統のll2およびFcgr1の塩基配列を決定した結果、NODと同一の塩基配列であることが確認された。同一の塩基配列であることが判明した系統において周辺のマーカーを解析し、ハプロタイプを決定した結果、候補遺伝子を含む組換えハプロタイプ(Ancestral haplotype)の存在を見いだした。これら組換えハプロタイプはそれを導入したコンジェニックNODマウスでIDDM発症頻度を検討することにより、各候補遺伝子が真のldd遺伝子であるか否かを同定できることから、極めて重要な知見と考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Kawaguchi Y,Ikegami H et al.: "Insulin gene region contributes to genetic susceptibility to,bnt may not to low incidence of insulin-depondent diaktes meilitus in Japanese" Biochemical Biophysical Research Communications. (印刷中). (1997)
• [文献書誌] Shen GQ,Ikegami H et al.: "Asp90J Tyr polymorphism of protein phosphatase 1 G-subunit gene in hypertension" Hypertension. (印刷中). (1997)
• [文献書誌] Oga T,Ikegami H et al.: "Effect of α-glucosidase inhibitor voglibose on postprolial hyperglycemia in patients with 100M and N100M treated with insulin" Diaketes Research. (印刷中). (1997)